[发明专利]治疗帕金森氏病、ADHD和微腺瘤的药物试剂

说明书

                      发明领域

本发明涉及也被描述为双氮杂二环化合物的某些吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物在包括人类在内的哺乳动物的帕金森氏病、注意短缺活动过强症(“ADHD”)和微腺瘤治疗中的用途。还涉及多巴胺-2(D2)受体激动剂与血清素-1A(5HT_1A)受体激动剂相结合在帕金森氏病治疗中的用途。还涉及阿尔法-2(α₂)肾上腺素能受体配体与D2受体激动剂或5HT_1A受体激动剂的组合在ADHD治疗中的用途。还涉及D2受体激动剂与5HT_1A受体激动剂的组合在ADHD治疗中的用途。还涉及阿尔法-2(α2)肾上腺素能受体配体同时与D2受体激动剂和5HT_1A受体激动剂的组合在ADHD治疗中的用途。

                    发明背景

血清素在若干精神病学病症中发挥作用，包括焦虑症、阿尔茨海默氏病、抑郁症、恶心和呕吐、饮食失调和偏头痛(见Rasmussen等，“第1章：血清素5HT_1A受体调制剂的最新进展”(“Chapter 1.RecentProgress in Serotonin 5HT_1A Receptor Modulators”)《药物化学年度报告》第Ⅰ部分(Annual Reports in Medicinal Chemistry,SectionⅠ),30,pp.1-9,1995,Academic Press,Inc；Antigas等《神经科学趋势》(Trends Neurosci.),19(9),1996,pp.378-383；Wolf等《药物开发研究》(Drug Development Research),40,1997,pp.17-34)。血清素也在精神分裂症的阳性和阴性症状中发挥作用(见Sharma等《精神病学年鉴》(Psychiatric Annals.),26(2),1996年2月，pp.88-92)。血清素1A受体激动剂已表现出可增加额叶前部皮质的多巴胺(DA)释放。见Wedzony等《欧洲药理学杂志》(Eur.J.Pharmacol.)305:73-78(1996)。丁螺环酮是一种5HT_1A受体激动剂，已表现出对治疗各种与ADHD有关的症状有效。血清素1A受体激动剂也已表现出可逆转非人类灵长类动物的由神经安定剂诱发的张力障碍，这是一种模拟人类帕金森氏病症状的状态。见Casey,D.E.,《神经精神药理学》(Neuropsychopharmacol.),10:370S(1994)。

与ADHD有关的症状已表现出可用诸如哌醋甲酯等儿茶酚胺释放药和诸如可乐定等突触后α2肾上腺素能受体激动剂来缓解。同样，突触前α2肾上腺素能受体拮抗剂也已表现出可增加去甲肾上腺素(NE)的释放。

许多1-(2-嘧啶基)-4-[4-(环-亚氨基)丁基]哌啶衍生物已作为普遍缺乏镇静活性的抗焦虑药。其中有丁螺环酮，其环-亚氨基是4,4-四亚甲基-哌啶-2,6-二酮-1-基(wu等，美国专利3,717,634和3,907,801；Casten等，美国专利4,182,763)；吉吡隆，其环-亚氨基是4,4-二甲基哌啶-2,6-二酮-1-基(Temple,Jr.，美国专利4,423,049)；和伊沙匹降，其环-亚氨基是1,1-二氧苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮-基(Dompert等，德国专利公报3,321,969-A1)。也参见Ishizumi等，美国专利4,507,303和4,543,55；Freed等，美国专利4,562,225；Stack等，美国专利4,732,983；New等，美国专利4,524,026；和Stack，美国专利4,788,290。

下列式(Ⅰ)化合物公开在美国专利5,122,525中，它们可用于焦虑症和抑郁症的治疗。这种化合物在成瘾治疗中的用途描述在美国专利5,616,885中。

                    发明概要

本发明涉及治疗包括人类在内的哺乳动物病症的方法，该病症选自帕金森氏病、ADHD和微腺瘤，该方法包括将治疗该病症有效量的下式化合物

或其药学上可接受的酸加成盐对需要接受治疗的哺乳动物给药，其中

X是N或CH；

Y是