[发明专利]用aP2抑制剂及其联合形式治疗糖尿病的方法

说明书

发明领域

本发明涉及单独用aP2抑制剂或其与其它类型的抗糖尿病制剂联合治疗糖尿病，特别是Ⅱ型糖尿病，以及高血糖症、高胰岛素血症、肥胖、血甘油三酯过多及相关疾病的方法，并涉及这种联合形式在此方法中的用途。

发明背景

脂肪酸结合蛋白(FABPs)是结合脂肪酸如油酸类的小的细胞质蛋白，而脂肪酸是重要的代谢燃料和细胞调节剂。脂肪组织中脂肪酸代谢的失调是胰岛素抗性和由肥胖向非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM或Ⅱ型糖尿病)转变的突出特征。

aP2是脂细胞中富含的14.6kDa的细胞质蛋白，还是同种细胞内脂肪酸结合蛋白(FABPs)的成员之一，其参与脂细胞中脂肪酸转运并在脂肪组织中调解脂肪酸流出。G.S.Hotamisligil等，“通过在脂细胞脂肪酸结合蛋白aP2中的靶向突变解除胰岛素抗性与肥胖的联系(Uncoupling of Obesity from Insulin Resistance Through aTargeted Mutation In aP2,the Adipocyte Fatty Acid Bindingprotein)”,Science,Vol.274,Nov.22,1996,pp.1377-1379,报告了几周内接受高脂肪食物的aP2缺损小鼠发展为饮食性肥胖，但是与相同进食的对照小鼠不同，它们不发展为胰岛素抗性或糖尿病。Hotamisligil等推论“aP2是连接肥胖与胰岛素抗性路径的中心”(文摘，1377页)。

1997年1月2日的DIALOG ALERT DBDR928，药学目录(Pharmaprojects)No.5149(Knight-Ridder Information)公开了某个大药物公司“正使用有效的筛选技术鉴定潜在的新抗糖尿病化合物”。其中报告“该公司用与脂细胞脂肪酸结合蛋白相关的蛋白aP2进行筛选”。

发明描述

本发明提供了治疗糖尿病，特别是Ⅱ型糖尿病，及相关疾病如胰岛素抗性、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的血浆浓度升高、肥胖和血甘油三酯过多的方法，其中给需要治疗的患者使用治疗有效量的抑制aP2的药物(aP2抑制剂)。

此外，本发明提供了治疗糖尿病及上述和下述相关疾病的方法，其中给需要治疗的患者使用aP2抑制剂和其它类型抗糖尿病制剂的联合形式的治疗有效量。

此外，本发明提供了新的抗糖尿病的联合形式，其由抑制aP2的一种药物及作用机理不是抑制aP2的其它类型的抗糖尿病制剂形成。此aP2抑制剂与此抗糖尿病制剂的重量比(根据其工作方式)为约0.01∶1至约100∶1，优选约0.5∶1至约10∶1。适用于本发明方法中的aP2抑制剂是结合aP2蛋白并抑制其功能和/或其结合游离脂肪酸的能力的化合物。这些化合物优选含少于60个碳原子，更优选少于45个碳原子，并含少于20个杂原子，更优选少于12个杂原子。它们含氢键供体或受体基团，优选本质上是酸性的，其包括但不限于CO₂H、四唑、SO₃H、PO₃H、P(R)(O)OH(其中R是低级烷基或低级烷氧基)、OH、NHSO₂R′或CONHSO₂R′(其中R′是低级烷基)，及噻唑烷二酮，且其与aP2蛋白中，在人aP2中命名为Arg106、Arg126和Tyr128的三个氨基酸残基中的的一个、两个或三个相互作用(直接或通过中间的一个水分子)，该作用是通过离子键或氢键相互作用。

适用于本发明的化合物优选含附加的取代基，优选该取代基本质上是疏水性的，其包括下列基团：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环杂芳基、苯并稠合芳基和杂芳基及其取代的相应基团。特别优选的是芳基和取代的芳基。更特别优选的是苯基和被卤素或甲基取代的苯基。

该疏水的取代基结合和/或与aP2蛋白中的不连续的“口袋”相互作用，在人aP2中该aP2蛋白用如下氨基酸残基粗略地定义：Phe 16,Tyr 19,Met 20,Val 23,Val 25,Ala 33,Phe 57,Thr 74,Ala75,Asp 76,Arg 78。氢键供体/受体和附加取代基之间的直线空间距离为约7至约15埃。

上述化合物可以以其药用盐及其酯前药的形式使用。

附图简述

附图是计算机绘制的化合物ⅩⅥA(下文中描述)结合人aP2的部分X射线结构图像。

发明详述