[发明专利]富马酸衍生物在移植药物中的应用

说明书

本发明涉及盐或游离酸形式的某些富马酸单烷基酯单独或者与富马酸二烷基酯组合在制备用于移植治疗的药物组合物中的应用。更具体而言，本发明涉及所述包含富马酸烷基酯的药物组合物在治疗、缓解或者抑制受体对移植物的排斥反应(即宿主对抗移植物反应)中的应用。

移植是指组织或者器官移植，即、组织如角膜、皮肤、骨(碎骨片)、血管或筋膜的转移，或者器官如肾、心脏、肝脏、肺、胰腺或肠的转移，或者单独细胞如胰岛细胞、α-细胞和肝细胞的转移，在移植器官中肾脏具有最重要的意义。

根据供体和受体之间的关系程度，我们分为自体移植(向相同个体的另一部分身体的转移)、同系移植(向另一个遗传相同的个体的转移)或者同种移植(向相同种类的另一个个体的转移)。根据原始部位和移植部位，我们进一步区分同位移植(向相同部位的转移)和异位移植(向不同部位的转移)。上述移植在现代医学中起着重要的作用。

移植医学中的主要问题是组织、器官或细胞移植后由于受体的免疫抵抗反应产生的移植物排斥反应。此等移植物排斥反应也称为宿主对抗移植物反应。生物体对抗异种蛋白的免疫抵抗反应通常导致移植物的排斥反应或死亡。通过使用现代免疫抑制剂，其最具代表性的例子是环孢菌素，特别是环孢菌素A，在近些年来已显著改善了移植结果。现在，一年期存活率对于肝脏移植约为60％，对于心脏移植约为80％，而对于肾脏移植已超过90％。

在宿主对抗移植物的排斥反应中，可分为不同的阶段。根据受体和供体的差异程度，该反应以不同的速度发生，我们将其分为急性、亚急性、或者慢性反应。急性排斥反应过程在48小时内由于动脉炎或小动脉炎伴随着移植物不可逆的丢失(坏死)，而且不能通过给药药物来影响。亚急性排斥反应在移植后的第12天一第4个月期间表现为排斥反应危机，伴随者可逆的功能性紊乱，这是由于移植物的血管病变导致的。最后，由于血管变化如消灭性动脉病变导致的移植物功能丧失，其可能持续几周或几年，称为慢性排斥反应。

为避免所述排斥反应，即宿主对抗移植物反应，移植医学基本上是利用免疫抑制作用，即减弱正常的免疫反应。为此，通常与皮质类固醇及所谓的抗代谢物例如嘌呤类似物如6-巯基嘌呤和硫鸟嘌呤组合使用抗淋巴细胞血清，其中抗代谢物影响核酸和蛋白质的合成，并由此防止细胞分化和增殖。这导致对抗体和细胞免疫应答产生的抑制。治疗中所用的免疫抑制剂是特异性或非特异性地抑制或减弱身体中的免疫反应的物质。非特异性免疫抑制剂是抑细胞剂如烷基化剂或抗代谢物。另外，已知活性成分导致至少部分特异性免疫抑制，这些活性成分例如是皮质类固醇、抗血清、抗体FK-506、他克莫司(tacrolimus)、mycophenolatemofetil和主要的环孢菌素如环孢菌素A。

使用免疫抑制剂时的危险在于减弱了身体抵抗感染性疾病的能力，并增加了恶性疾病的风险。因此，本发明的目的是提供一种可在移植医疗中使用的药物制剂，其可用于治疗、特别是抑制、减弱和/或缓解宿主对抗移植物反应，但没有上述缺陷。

本发明的目的是通过单独或者与富马酸二烷基酯组合使用带有单或二价阳离子的盐或者游离酸形式的某些富马酸单烷基酯制备用于移植医疗中的药物组合物来实现的。本发明的主题的特征将在权利要求书中详细说明。根据本发明的组合物不包含游离富马酸本身。

已知的是，在给药后于生物降解时进入柠檬酸循环或者其一部分的药物制剂可增加治疗效力，特别是在高剂量时，这是因为它们可缓解或者治愈隐原性的疾病。

例如，富马酸在鼠中抑制Ehrlich腹水肿瘤的生长，降低丝裂霉素C和黄曲霉素的毒性作用(K.Kuroda,M.Akao,Biochem.Pharmacol.29,2839-2844(1980)/Gann.72,777-782(1981)/Cancer Res.36,1900-1903(1976))，而且具有抗牛皮癣和抗菌活性(C.N.Huhtsnen,J.Food Sci.48,1574(1983)/M.N.Islam,1982年8月24日申请的US-A-4,346,118/C.A.97,161317b(1982))。