[发明专利]制备新甜素的方法

说明书

本发明涉及在氢化条件下于溶剂中从天冬甜素化合物和3,3-二甲基丁醛制备新甜素(neotame)的改进方法。

新甜素是最近开发的新的极甜的合成甜味剂，以重量计其甜度为蔗糖的约10,000倍，和目前公知的其它极甜的甜味剂的甜度比较也有极高的甜度，例如以重量计甜度至少为天冬甜素的50倍，新甜素的化学结构基本上和天冬甜素相当，可以认为在新甜素中，天冬甜素分子中天冬酰基部分的自由氨基是被3,3-二甲基丁基取代的，新甜素的化学名称为N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬酰基]-L-苯基-丙氨酸-1-甲基酯，天冬甜素的化学名称为L-α-天冬酰基-L-苯基丙氨酸-1-甲基酯，以下也称为APM。

US-A-5,728,862记载了制备新甜素的方法，在该方法中，几乎等摩尔的天冬甜素和3,3-二甲基丁醛的混合物于有机溶剂中进行氢化(例如溶剂含有70wt.％水；有机溶剂优选醇类，特别是甲醇)，氢化反应在氢化催化剂存在下于适当的温度(20-30℃)和压力条件下进行，然后以固体从溶液中分离催化剂，再从有机相制备水/有机溶剂体系(比例范围70∶30-83∶17)，通过结晶分离出新甜素。

上述方法麻烦而且耗时，因为必须首先制备和回收天冬甜素，并且随后必须吸收到有机溶剂中，以便进行氢化步骤，因此该方法要求多个加工步骤，制造费用相对高。

天冬甜素通常以化学方法和酶法制备，在制备天冬甜素的化学方法中，经常使N-保护的L-天冬酸酐，例如N-甲酰基-L-天冬酸酐和L-苯基丙氨酸(或其甲基酯)偶合；在更有(选择性)的制备天冬甜素的酶法中，实际上经常将N-保护的L-天冬氨酸衍生物，例如N-苄氧羰基-L-天冬氨酸和L-苯基丙氨酸甲基酯偶合，所需的α-偶合产物选择性地被形成。在各种制备天冬甜素的方法中，最终以固体形式回收产品(例如通过结晶，固液分离，干燥等)在整个过程中是十分重要的部分。

至今记载的制备新甜素的其它方法是在含有尤其是一定量乙酸的溶剂体系中进行还原氨化，这种制备方法(例如US-A-5,510,508)得到的产品不够纯，不能用于作为人类消费的食品的甜味剂，另外该方法使所用的催化剂大部分去活化，这消耗大量的催化剂，其溶剂体系从设备腐蚀观点和环境效果上看也是不利的。

因之需一种制备新甜素的改进的方法，该方法应该能够容易用于工业规模，没有上述缺点，该方法能够以相对少的加工步骤得到新甜素，通过简单的氢化步骤，并且消耗较少数量的催化剂。

目前惊奇地发现新甜素能够从天冬甜素和3,3-二甲基丁醛在氢化条件下以极有效的方式，以很少的加工步骤，即仅仅一个加工步骤，无需间断地分离天冬甜素，成功地被制备：

(a)使N-苄氧羰基-L-α-天冬酰基-L-苯基丙氨酸-1-甲基酯和溶液中的3,3-二甲基丁醛在均匀的甲醇溶剂中，于氢化催化剂存在下进行氢化；

(b)以固体物质从溶液中分离催化剂；

(c)通过蒸发除去至少一部分有机溶剂，也可以在蒸发前和/或蒸发期间和/或蒸发后添加一定量的水；和

(d)从剩余的液体中分离形成的固体新甜素，然后干燥，也可以在冷却体系后分离得到固体新甜素，然后干燥。

在本发明的方法中，N-苄氧羰基-L-α-天冬酰基-L-苯基丙氨酸-1-甲基酯(也称为Z-APM)作为天冬甜素使用，只要本申请任何地方指出N-苄氧羰基(或Z)，应该理解为相当于Z保护基的任何其它保护基，它们能够通过氢化被分离，例如在芳香环上含有一个或多个取代基的N-苄氧羰基，如N-p-甲氧基苄氧羰基。

在本申请中的均匀甲醇溶剂应该理解为甲醇及甲醇和与其相混溶的其它溶剂的均匀混合物，或者甲醇和与其混溶的溶剂的结合物。与甲醇混溶的这种溶剂当然在选择的氢化条件下和对于反应介质中存在的组份表现为惰性行为，与甲醇混溶的这种溶剂的实例是水，有机溶剂如低级醇类(C₂-C₄)，低级脂肪酮(C₃-C₆)，例如丙酮或甲基异丁基酮(其后称为MIBK)和醚类，例如乙醚，在所有情况下也可以任意结合一定数量的水，条件是水的数量不应该导致溶剂体系不均匀。