[发明专利]羟基甲基硫代丁酸的制备方法

说明书

本发明涉及制备2-羟基-4-甲基硫代丁酸的新方法。它更具体地涉及2-羟基-4-甲基硫代丁腈水解的方法。

2-羟基-4-甲基硫代丁酸已知可用作蛋氨酸相似物，用于饲养动物，主要是家禽。该产品的商品名为AT 88^TM或Alimet^TM。

已知可用各种方法水解2-羟基-4-甲基硫代丁腈来制备2-羟基-4-甲基硫代丁酸。用诸如盐酸或硫酸的无机酸来进行水解，或通过酶水解来进行。

根据GB915,193，在无机酸存在下将2-羟基-4-甲基硫代丁腈水解成2-羟基-4-甲基硫代丁酸。该专利揭示了用稀硫酸持续水解2-羟基-4-甲基硫代丁腈，通过用醚萃取来回收有机酸。由于水解在搅拌的反应器里连续进行，该专利里揭示的方法使起始腈水解不完全，结果有不需要的衍生物存在，这些衍生物喂动物时会有危险。

美国专利4,524,077揭示了用硫酸使2-羟基-4-甲基硫代丁腈的相同起始腈在两个步骤里水解，然后用与水不相溶混的溶剂萃取水解介质。两个步骤方法包括，第一步中硫酸的浓度为50-70％重量，温度为25-65℃。在30-60分钟里引入2-羟基-4-甲基硫代丁腈，在30-90分钟里使腈水解成相应的酰胺。然后在70-120℃温度范围里使2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺接着水解成2-羟基-4-甲基硫代丁酸。最后的水解步骤用30-50％重量含量的酸进行。实践中，通过加水得到该含量。在这些条件下，在60-180分钟里转化成2-羟基-4-甲基硫代丁酸。为了将腈转化为酸，硫酸与腈的摩尔比为1∶1。

美国专利4,912,257揭示了一种方法，其中用硫酸以相同的方式使相同的腈，即2-羟基-4-甲基硫代丁腈水解，硫酸与2-羟基-4-甲基硫代丁腈的摩尔比为0.5-2，以形成含20-50％重量硫酸的反应混合物。使混合物在最高50℃的搅拌反应器里保持30-60分钟。第二反应步骤在温度加热到60-140℃的第二反应器里进行约5到6小时。

专利申请公开号WO 96/40630揭示了相同的两个步骤的水解反应。在开始反应时，硫酸和2-羟基-4-甲基硫代丁腈的优选比总是1.15-1.25，然后，当反应在固定相里时，其比比例为0.9-1.2，更优选的是0.95-1.05。已提供了改变这些比例的许多实施例。所有实施例中的比例低于0.88，这显示2-羟基-4-甲基硫代丁腈的转化率低于95％，这明显不能满足于工业开发。在该申请文件里，提出应当使用硫酸∶腈的比为1.0-1.2。

对于每摩尔2-羟基-4-甲基硫代丁腈，使用1.0-1.2摩尔量的硫酸的不足之处在于，在反应末期，发现硫酸铵的量与引入的硫酸量成正比。大量的硫酸盐会产生工业上排放的严重问题，它日趋难以解决。此外，当介质热时，高度酸性的介质会变得腐蚀性很强，故需要使用异乎寻常的材料。从反应角度来看，比例为0.5似应足够了，但迄今为止已证明在所用的条件下，其在化学上是无效的。因此，似乎不可能再使其比例下降至硫酸与腈的摩尔比低于0.88，这是极限，这在上述的专利申请里似乎是有效的。

令人惊奇的是可以得率很高地使2-羟基-4-甲基硫代丁腈水解成2-羟基-4-甲基硫代丁酸，其中硫酸与2-羟基-4-甲基硫代丁腈的摩尔比为0.6-0.88。优选的摩尔比是0.7-0.85。

优选的是，使2-羟基-4-甲基硫代丁腈水解成2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺的第一步骤在足量水存在下，在高浓度硫酸介质里进行。该反应的速率与水的用量成反比。这样，水的用量必须是对每摩尔2-羟基-4-甲基硫代丁腈为一摩尔水，优选的水的摩尔量为1-3.0。更优选的是，水与2-羟基-4-甲基硫代丁腈的摩尔比为1-2.5。

在第一步中，低浓度的水极大地限制了2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺接着水解成2-羟基-4-甲基硫代丁酸。优选的是，在第一步中，不产生多于5％，优选的是低于2％重量的2-羟基-4-甲基硫代丁酸，在第一步中，优选的是得到大于95％重量，更好的是大于98％重量的2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺。第一步中使用的操作条件在不引起形成2-羟基-4-甲基硫代丁酸的限制下进行选择；因此优选的是，操作温度低于60℃，特别是在0℃到50℃。反应优选地在反应器连续系统里进行，保留时间是15分钟到2小时。反应压力优选的是0.01-3巴。