[发明专利]氨基甲酸酯和脲组合物以及神经营养用途

说明书

本申请是1997年2月27日提交的美国专利申请号08/805,646的部分继续申请，该申请的全部内容在此引作参考。

发明背景

1．发明领域

本发明涉及使用对FKBP型亲免蛋白具有亲和性的低分子量、小分子氨基甲酸酯和脲影响神经元活动(neuronal activity)的药物组合物和方法。

2．相关技术的描述

术语亲免蛋白是指许多用作主要免疫抑制药物、环孢菌素A(CsA)、FK506和雷帕霉素的受体的蛋白。已知类型的亲免蛋白是结合亲环蛋白和FK506的蛋白，或FKBPs。环孢菌素A与亲环蛋白A结合，而FK506和雷帕霉素与FKBP12结合。这些亲免蛋白-药物络合物邻接各种胞内信号传导系统，尤其是免疫和神经系统。

亲免蛋白已知具有肽基-葡氨酸异构酶(PPIase)，或旋转异构酶，酶活性。已经确定旋转异构酶活性在用于亲免蛋白的肽和蛋白质基质的顺式和反式异构体相互转化的催化中起作用。

亲免蛋白最初在免疫组织中发现和研究。本领域熟练技术人员最初假定对亲免蛋白的旋转异构酶活性进行抑制导致对T细胞增殖的抑制，从而引起由免疫抑制药物如环孢菌素A、FK506和雷帕酶素显示的免疫抑制活性。进一步的研究表明对旋转异构酶活性的抑制本身并不产生免疫抑制活性。Schreiber等人，“科学”，1990,v.250,pp.556-559。相反，免疫抑制似乎源于免疫抑制药物与亲免蛋白络合物的形成。已经表明亲免蛋白-药物络合物与三元蛋白靶体以其作用模式相互作用。Schreiber等人，“细胞”，1991,v.66,pp.807-815。在FKBP-FK506和亲环蛋白-CsA情况下，亲免蛋白-药物络合物与酶钙神经素结合并抑制T细胞受体信号传导，这导致T细胞增殖。类似地，FKBP-雷帕酶素的亲免蛋白-药物络合物与RAFT1/FRAP蛋白相互作用并抑制IL-2受体信号传导。

已经发现亲免蛋白以高浓度存在于中枢神经系统中。亲免蛋白在中枢神经系统中比在免疫系统中富积10-50倍。在神经组织中，亲免蛋白似乎影响氧化氮合成、神经递质释放和神经元活动延长。

令人惊奇的是，已经发现某些对FKBPs具有高亲和性的低分子量、小分子氨基甲酸酯和脲显示出优异的神经营养作用。此外，这些化合物不具有免疫抑制活性。这些发现暗示了低分子量、小分子氨基甲酸酯和脲治疗各种外周神经病和增强中枢神经系统(CNS)中的神经元再生长的用途。研究表明神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化(ALS)可能因在该疾病中受感染的神经元的特定种群所特有的神经营养性物质丧失或其可用性降低而发生。

已经识别出几种影响中枢神经系统中的特定神经元种群的神经营养因子。例如，已经假设阿尔茨海默氏病源于神经生长因子(NGF)的降低或丧失。因此已建议用外源性神经生长因子或其它神经营养蛋白如脑衍生生长因子、胶质衍生生长因子、睫状神经营养因子和神经营养蛋白-3治疗SDAT患者，以增加变性神经元种群的存活。

这些蛋白在各种神经疾病状态中的临床应用因大蛋白向神经系统靶体的输送和生物利用率方面的困难而受阻。相反，具有神经营养活性的免疫抑制药物相对较小且显示优异的生物利用率和特异性。然而，当长期给药时，免疫抑制药物显示许多潜在的严重副作用，包括肾中毒性，如肾小球滤过受损和不可逆的间质纤维样变性(Kopp等人，J.Am.Soc.Nephrol.,1991,1:162)；神经病性缺陷，如不随意震颤，或非特异性大脑绞痛，如非定域头痛(De Groen等人，N.Engl.J.Med.,1987,317:861)；和带有由其引起的并发症的血管高血压(Kahan等人，N.Engl.J.Med.,1989,321:1725)。

为了防止与使用免疫抑制化合物有关的副作用，本发明的发明人提供了一种使用含有低分子量、小分子氨基甲酸酯和脲的非免疫抑制化合物的方法，以增强神经突长出并在各种其中神经元修复可以被促进的神经病理情形中促进神经元生长和再生，所述神经病理情形包括因物理损伤或疾病状态如糖尿病引起的外周神经损伤；对中枢神经系统(脊髓和脑)的物理损伤；与中风相关的脑损伤；和与神经变性相关的神经疾病，如帕金森氏病、SDAT(阿尔茨海默氏病)和肌萎缩性侧索硬化。

发明概述