[发明专利]作为镇咳剂的季铵化合物

说明书

                   发明背景

长期以来，为了减轻咳嗽的症状，使用包含有效镇咳剂例如可待因的常规咳嗽制剂；然而，可待因有许多不受欢迎的副作用。

因此，本发明涉及具有镇咳活性的化合物和药用组合物、以及通过给予有效量的本发明化合物或药用组合物来治疗患咳嗽的温血动物的方法。

                   发明概述

提供具有镇咳活性的药用组合物以及提供将所述药用组合物给予包括人的温血动物的方法的本发明，已征服了先前的技术难题。依据本发明的有效镇咳剂是用下列式(Ⅰ)表示的新的季铵化合物，或是它的溶剂化物或者是其药学上可接受的盐；(Ⅰ)在式(Ⅰ)中，Y和E独立地选自-CH₂-R₁₆或用下列式(Ⅱ)表示的基团；(Ⅱ)在式(Ⅰ)、(Ⅱ)中，R、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₁₆独立地选自氢、C₁-C₈烷基、C₃-C₈烷氧基烷基和C₇-C₁₂芳烷基；m为从1至8的整数且n是从0至8的整数；A选自C₅-C₁₂烷基、C₃-C₁₃碳环、以及选自式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)和(Ⅹ)的环状系统；其中，R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂独立地选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰、三氟甲基、C₂-C₇烷酰氧基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₇烷氧羰基、C₁-C₆硫代烷基、芳基和N(R₁₃,R₁₄)，其中R₁₃和R₁₄独立地选自氢、乙酰基、甲基磺酰基和C₁-C₆烷基，并且Z选自CH、CH₂、O、N及S，其中当Z为CH时，则Z可以直接地连接到X；或者当Z是N时，则X可以直接结合到Z；或者，当Z是N并且X不直接结合到Z，则Z可直接结合到R₁₅,R₁₅选自氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、芳基和苄基；并且除了当在A中的Z是氮以及X直接结合到Z之外，X为N-R₆；An^-是药学上可接受酸的酸加成盐，或者是来自一药学上可接受的盐的阴离子；及其分离的对映体异构体、非对映异构体和几何异构体，以及其混合物；但须Y和E两者在同一化合物中不能都为-CH₂-R₁₆，且当用式中n为0、m为1、R₂和R₃各自为氢、X是N-H以及式(Ⅲ)表示A的式(Ⅱ)表示Y时，则E不是-CH₂-R₁₆或不是如同Y相同的基团。

                          附图简述

图1是显示用于确定咳嗽的实验装置之布局的流程图；以及

图2A和2B是：在用暴露于柠檬酸气雾剂的豚鼠显示特征反应期间，得自压差传感器的扩展刻度的压力变化记录。

                      发明详述

当用于本文的时候，下列术语具有下面的意思：

“烷基”指的是分支的或不分支的、包含指定数目的碳原子并具有一个连接点的烃片段。实例包括正丙基(C₃烷基)、异丙基(同样为C₃烷基)和叔丁基(C₄烷基)。