[发明专利]抗凝剂和人源化抗冯·维勒布兰德氏因子的单克隆抗体

权利要求书

1．一种与人源von Willebrand因子粘合的人源化免疫球蛋白。

2．如权利要求1的免疫球蛋白，其中该免疫球蛋白与鼠源抗体AJvW-2竞争，以便专一地粘合von Willebrand因子。

3．如权利要求1的免疫球蛋白，其中该免疫球蛋白是包括图2a(SEQ.ID.NO.3)示出的重链可变区和图2b(SEQ.ID.N0.4)示出的轻链可变区的抗体。

4．一种人源化免疫球蛋白，其中该人源化免疫球蛋白是鼠源抗体AJvW-2的一种人源化形态。

5．如权利要求1的人源化免疫球蛋白，其中该人源化免疫球蛋白包括来自鼠源AJvW-2抗体的互补决定区和来自人源13R抗体重链和轻链构架的重链和轻链可变区构架，条件是选自由LC-48、LC-70、LC-71、HC-28、HC-48、HC-49和HC-67组成组的至少一个位置被存在于鼠源AJvW-2抗体重链或轻链可变区构架的同等位置的氨基酸占有，人源化抗体以10⁷M^-1和十倍于鼠源AJvW-2抗体的亲和性的亲和常数与vWF专一地粘合。

6．如权利要求5的人源化免疫球蛋白，其中该人源化免疫球蛋白是一种选自由LC-48、LC-70、LC-71、HC-28、HC-48、HC-49和HC-67组成组的每一个位置被存在于鼠源AJvW-2抗体重链或轻链可变区构架的同等位置的氨基酸占有。

7．如权利要求6的人源化抗体，其中至少一个选自LC-62、LC-73、LC-83、HC-1、HC-78和HC-118的位置被存在于人抗体重链或轻链共有序列的相同位置的氨基酸占有。

8．如权利要求5的人源化免疫球蛋白，其中该人源化免疫球蛋白包括由图2a(SEQ.ID.NO.3)示出的重链可变区和图2b(SEQ.ID.NO.4)示出的轻链可变区，其中一个或多个氨基酸位置可由表1和2示出的取代物取代。

9．如权利要求1的人源化免疫球蛋白，其中该人源化免疫球蛋白包括由至少85％与图2a(SEQ.ID.NO.3)示出的人源化重链相同的人源化重链和至少85％与图2b(SEQ.ID.NO.4)示出的人源化轻链相同的人源化轻链，条件是至少一个选自由LC-48、LC-70、LC-71、HC-28、HC-48、HC-49和HC-67组成组的位置被存在于鼠源AJVW-2抗体重链或轻链可变区构架的等同位置的氨基酸占有。

10．如权利要求1的免疫球蛋白，其中该免疫球蛋白包括两对轻链/重链二聚体，其中每一条链包括可变区和不变区。

11．如权利要求1的人体化免疫球蛋白，其中该免疫球蛋白是一Fab片段或F(ab′)₂。

12．如权利要求1的人源化免疫球蛋白，该人源化免疫球蛋白具有来自AJvW-2的互补决定区和轻链可变区构架，其中重链可变区构架的序列是人源免疫球蛋白重链可变区构架的共有序列。

13．如权利要求1的人源化免疫球蛋白，其中该人源化免疫球蛋白具有IgG₂或IgG₄免疫球蛋白亚型。

14．如权利要求1的人源化免疫球蛋白，其中不变区是Cγ2和Cγ4区。

15．一种生产免疫球蛋白的方法，其中该方法包括下列步骤：培养编码为人源化免疫球蛋白的重和轻链的细胞系，其中表达与鼠源抗体AJvW-2竞争的人源化抗体；和恢复所述的人源化抗体。

16．如权利要求15的方法，其中该方法进一步包括用药物上可接受的载体配制人源化抗体以生产药物组合物。

17．一种药物组合物，其中该药物组合物包括：与鼠源抗体AJvW-2竞争，以便专一粘合yon Willebrand因子的人源化免疫球蛋白和药物接受载体。

18．一种治疗具有或处于血栓疾病或粥样硬化危险的病人的方法，其中该方法包括：给有效剂量的与鼠源抗体AJvW-2竞争以便专一粘合VONWILLEBRAND因子的人源化免疫球蛋白。

19．如权利要求18的方法，其中免疫球蛋白是鼠源抗体AJvW-2的人源化形态。