[发明专利]制备2－硝基－5(苯硫基)－苯胺类化合物的方法

说明书

2-硝基-5-(苯硫基)-苯胺类化合物是一种有用中间体，用于制备除草剂(参见EP-A 61 110)、用于制备治疗蠕虫引起的疾病的活性化合物(参见DE-A 2 332 398)以及用于制备家畜及役用动物生长促进剂(参见CH-A 619 458)。

为制备2-硝基-5-(苯硫基)-苯胺类化合物，可令5-氯-2-硝基苯胺类化合物与苯硫酚类化合物起反应，例如首先利用氢化钠在二甲基甲酰胺中的油状乳液将苯硫酚转化为对应的苯硫酚钠，然后通过加入5-氯-2-硝基苯胺将后者转化为该产物，最后利用水使产物沉淀出来(参见DE-A 2 406 584)。

按照DE-A-2 332 398及DE-A 2 549 417，苯硫酚与5-氯-2-硝基苯胺类化合物在二甲基甲酰胺中在碳酸钾存在下回流沸腾约7h。用水介质处理并重结晶之后，得到产物收率77～88％。采用几乎相同程序但在100℃仅反应1h，得到91％粗收率的产物；然而，该物料仍然需要重结晶才能达到要求的品质(参见，《医药化学杂志》18，1164(1975))。

EP-A 61 110也采用碳酸钾。按该法，2-甲基-6-硝基-3-苯硫基-苯胺是在110℃的二甲基亚砜中制备的，收率为92％。

所有这些方法的共同缺点在于，为了分离出产物，反应混合物，由于包含偶极非质子溶剂，必须接受水介质的后处理。这导致携带高含量有机溶剂废水的生成并有待处置。再者，获得产物的收率和/或纯度也常常不尽人意。

为在乙醇中、回流条件下进行反应，采用氢氧化钾作为碱(参见CH-A 619 458以及《药物文献》316，638(1983))。反应混合物冷却后，产物被过滤出来，然后重结晶，收率80～83％，同样不尽人意。

按照DE-A 4 202 262，在5-氯-2-硝基苯胺的制备中，苯硫酚存在于两相体系中，即，氢氧化钠水溶液与甲苯，同时还有溴化四丁基铵的参与，收率98％。其他相转移催化剂则所获得的收率很差。该方法产生带有相转移催化剂的废水，某些催化剂具有毒性，而由于相转移催化剂的存在，该废水也很难净化。

综上所述，目前仍然需要一种制备2-硝基-5-(苯硫基)-苯胺类化合物的方法，它能提供良好收率，但不引起任何特别的生态问题。

据此，本发明提供一种制备通式(I)的2-硝基-5-(苯硫基)-苯胺类化合物的方法，其中

R¹代表氢、C₁～C₈-烷基、C₃～C₈-环烷基，C₁～C₈-烷氧基或卤素，以及

R²代表氢、C₁～C₈-烷基、C₃～C₈-环烷基，C₁～C₈-烷氧基、卤素，或者任选地，C₁～C₈-烷基-、C₁～C₈-烷氧基-或卤素-取代的C₆～C₁₀-芳基，

通过使通式(II)的5-氯-2-硝基苯胺类化合物其中

R¹按照通式(I)中的定义，

与通式(III)的苯硫酚类化合物反应，其中

R²按照通式(I)中的定义，

特征在于，通式(II)的5-氯-2-硝基苯胺在溶剂中与通式(III)的苯硫酚及氨起反应。

在通式(I)及(II)中，R¹优选代表氢、C₁～C₄-烷基或氯，尤其优选氢、甲基或氯。

可用于本发明方法的通式(II)5-氯-2-硝基苯胺类化合物及通式(III)苯硫酚类化合物可按已知方式或类似已知方式制取，倘若没有市售供应的话。

在本发明方法的优选实施方案中，所述5-氯-2-硝基苯胺利用氨通过氯-胺交换由对应的2，4-二氯硝基苯制成(例如参见，《药物化学杂志》35，4455(1992)及DE-A 3 431 827))，然后在同一反应容器中不经对生成的5-氯-2-硝基苯胺中间产物进行分离，而是加入苯硫酚以及需要的话，补加氨，以接着进行本发明的方法。原则上，诸反应物的加入顺序对本发明方法并不重要。优选的是，通式(II)的5-氯-2-硝基苯胺溶解在溶剂中，与氨进行混合，然后加入通式(III)的苯硫酚。上述反应物也可按照任何其他顺序加入。它们也可同时地计量加入到反应混合物中。