[发明专利]具有抗惊厥活性的α－氟代炔烃酸类

说明书

本发明涉及氟代的炔烃酸类、其制备及其用作抗惊厥治疗剂。本发明的氟化炔烃类在其用作预防癫痫发作方面可与丙基戊酸(Valproicacid，也叫做VPA,Valproate，或2-丙基戊酸)相比，但却有减少致畸形的可能性。因而，本发明提供了一些有效的抗癫痫药剂，它们比具有致畸形可能性的丙基戊酸有更大的安全性。本发明的某些化合物相对于丙基戊酸也表现出可相比的和较小的镇静作用，并且本发明的某些化合物表现出比丙基戊酸更长的药性活性时间。

发明背景

粗略估计，世界上约有1％的人口遭受着癫痫病的折磨。在用作控制癫痫病发作的药物中，常用的有丙基戊酸。丙基戊酸(Valproic acid,也叫做VPA，丙戊酸盐或2-丙基戊酸)是一种有效的抗惊厥药剂，但它却有较短的作用时间。更严重的是，VPA有严重的副作用，在其镇静作用期间，可能存在致死性肝脏毒性和致畸形性。肝脏毒性对年青小孩，尤其处于多种治疗中的儿童，是特别严重的问题。据报道在癫痫病人中，VPA诱发的肝致死率为1/500(F.E.Dreifuss等人，Neurology(1987),37,379-385)。已证明，丙基戊酸能够诱发小鼠的神经管缺损，并且估计在怀孕期间服用VPA的妇女的新生儿中脊柱裂的危险性为1-2％(疾病控制中心，Morbidity and Mortality(1983),32(33),438-439)。

已经作出了相当大的努力，以便发现有同样的药效但却有更大的安全性的丙基戊酸的类似药物。请参阅，例如，H.Nau等人，PCT申请WO94/06743，其中对丙基戊酸的烷基链作了各种改变，并请参阅相关的美国专利5,786,380。

关于致畸形性，已有报道说在丙基戊酸的4位上引入三重键会大大增加致畸形性，但这种作用在颇大程度上只限于S-(-)对映异构体。向三重键的末端加入甲基可消除致畸形性，而同时保持其抗惊厥药的活性(H.Nau,R.-S.Hauck,K.Ehlers,Pharmacology&Toxicology(1991),69,310-321)。这些结果指出，有可能将致畸形性与抗惊厥活性分开。在某些同类药物中，也将镇静的副作用与抗惊厥活性分开了(M.Elmazar,R-S.Hauck,H.Nau,J.Pharrm,Sci.(1993),82,1255-1288)。

具有α-氟的α-支链羧酸无人知晓。P.Crowley等人在欧洲专利申请EP468681中提到2-乙基-2-氟代丁酸作为杀真菌剂中间物及其制备方法。Takeuchi在出版物中提到这类化合物的几种例子，是关于制备叔烷基氟化物类(Y.Takeuchi等人，J.Org.chem(1993),58(13),3483-3485)。

丙基戊酸的同系物2-氟-2-丙基-4-戊酸已有报道。该化合物是用作探针来研究丙基戊酸对肝脏的毒性及代谢(W.Tang等人，Chem.Res.Toxicol.(1995),8(5).671-682；M.Jurima-Romet等人，Toxicology(1996),112(1),69-85；W.Tang and F.Abbott,Drug Metab.Dispos.(1997),25(2),219-227)。在上述参考文献中，报道了2-氟的取代物，相对于2-丙基-4-戊酸，可减低对肝脏的毒性。但是，有关于其氟化物的抗惊厥、镇静或致畸形性能均未见披露。α-氟化丙基戊酸，2-氟-2-丙基戊酸，也已有报道(Wei Tang的博士论文，Universitg ot British Columbia,1996)。这种化合物的抗惊厥恬性和药物动力学已有研究，并对其药物的前途作了推测(F.Abbott,W.Tang,J.Palaty,J.Pharmacol.Exp.Ther.(1997),282,1163-1172)。据报道，该化合物与VPA相比药效较低，并未披露其对肝脏毒性、镇静或致畸形性能。

具有末端三氟甲基基团的丙基戊酸同系物已有报道：5,5,5-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)戊酸(K.Yamaguchi aud M.Taninaka，日本专利申请4-21652(1992))，和5,5,5-三氟-2-正-丙基戊酸(Hiroshima等，Japan.J.Psychopharmacol.(1992)12,427)。这些化合物也比VPA的药效低。

发明概述