[发明专利]用于类固醇激素的基质型透皮贴片

说明书

本发明涉及透皮药物传送体系(透皮贴片)，制备此种体系的方法，和涉及此种体系用于激素替代治疗的用途。

雌激素是对于青春期女性发育和保持发情期以及第二性征所必需的激素。雌激素和孕激素在月经期间诱发生殖道和女性身体的别处发生变化。为了保持子宫内壁的增生和(连同孕激素一起)分泌周期血液雌激素浓度必须在一定水平之上。

当月经停止后就发生停经并且表明一个女性生殖能力的结束；在女性生活的这个阶段，卵巢功能逐渐丧失且雌二醇和其它激素的产生减少。

大约40％的妇女发生了严重到足以要求医疗治疗的绝经综合症；该综合症主要包括血管舒缩不稳定(面颊潮红和出汗)且情绪和睡眠失调；在停经期间，由于失去雌二醇对骨吸收的调节效应而使骨头质量逐渐降低，这个过程通常导致骨质疏松症。雌激素活性的损失也改变了脂肪的代谢功能：高密度脂蛋白(HDL)与低密度脂蛋白(LDL)的比率降低，且这个改变增加了患心血管疾病的风险。

发生在妇女停经期间的所有这些负作用可以通过用雌激素试剂的合适替代治疗，也就是通过“激素替代治疗”(HRT)得以消除或至少可以被降低。

口服雌激素作为HRT已广泛采用了约30年且可以肯定的是，除了更年期综合症之外，HRT可有效地降低由心血管疾病引起的死亡率。然而，虽然口服雌激素作为HRT是有效的，但相关的副作用是一个问题；大量的口服激素(60-90％)在小肠壁和肝内转变具有肝性副作用的非活性代谢物，因此为了补充头道(first pass)代谢损失，要求有较高剂量的口服雌激素。

已开发出几个非口服配方的雌激素，它们避免了肝性头道效应且用作HRT；它们包括皮下植入、肌肉注射、阴道霜剂和经皮冻胶。然而，采用此种配方，难于控制剂量且病人的顺应性是差的。

最近，以恒定速率传送雌二醇透皮配方已是可利用的。对于有完好子宫的妇女，雌激素导致可能引发癌症的子宫肥大。为了在用雌激素治疗有完好子宫的妇女时降低子宫肥大和子宫癌的风险，该治疗方法必须间断地通过与雌激素相关联的孕激素对立治疗相结合。该对立疗法通常通过每月10-14天口服孕激素例如甲羟孕酮醋酸酯，炔诺酮、醋炔诺酮、黄体酮等而实施。传送雌二醇和孕激素两者的贴片是结合透皮给用雌二醇及日常口服孕激素的方法的有效替代方法。且由于相比于口服疗法降低了孕激素剂量要求，所以适应性可能被进一步改进且副作用减少。

然而，当将孕激素包括在透皮贴片中时，碰到几个问题。在这些问题之中，一个重要的障碍是，采用较小尺寸的透皮贴片得到的药物释放低，治疗效果差；这是由于类固醇激素的皮肤透过率差。另一个的障碍是一些孕激素的稳定性低导致降解产物。

根据前述技术，迫切需要一种优选的透皮药物传送系统，其能通过完整的皮肤释放雌二醇和孕激素，由此得到恒定的体系吸收率。

有大量的专利针对通过透皮途径传送类固醇激素至体循环中，且它们之中的一些是针对含有雌二醇和醋炔诺酮的透皮体系。

一些发明针对于发现含有能够降低雌二醇和炔诺酮的再结晶的物质的特定基质配方。实际上，对于透皮药物传送体系领域的专业人员熟知的是，为了从透皮贴片中得到足够的类固醇释放，必须使得所述激素在基质中浓度高(高药物承载量)或明显增加贴片的释放面积。然而，第一种方案经常导致在产品储存期间激素的再结晶而导致药物释放的降低；第二种方案通常是不可接受的，因为它由于贴片的尺寸降低了病人的适应性且甚至可能在产品的使用期间对贴片的粘结性产生副作用。

从基质透皮贴片中达到足够流通量的第三种可能性在基质配方中包合吸收增强剂(通透增强剂)以使得当体系施加至皮肤上时活性化合物流通量高。通常公知的增强剂是乙醇，单月桂酸甘油酯，DMF，聚单月桂酸乙二醇酯等。然而，吸收增强剂引发了皮肤反应和体系副作用且这方面降低了所得透皮体系的功效/耐受性比率。它们通过细胞层的改进而增加了皮肤角质层的通透率，并引起对皮肤的损伤；它们还可以通过皮肤吸收而引发体系副效应。

对于透皮药物传送体系配方的熟练研究人员公知的另一问题是醋炔诺酮在丙烯酸基配方中的低稳定性导致了降解产物。

WO 96/03119(PCT/EP 95/02938)涉及用于单独给用雌二醇或结合给用孕激素的装置，其包括实现高的透皮流通量的特定通透增强剂和选择性地包含达到好的产物稳定性的抗氧剂；然而，如上述，通透增强剂可引发皮肤反应。