[发明专利]生物还原性细胞毒试剂

说明书

发明背景

根据美国癌症协会提供的统计，自1990年以来已有近四百万人死于癌症，癌症已成为继心脏病后美国第二大致死病因。癌症治疗通常包括化疗、放疗、激素治疗、免疫治疗、以及外科手术治疗。化疗一直是优选疗法，特别是对于那些不能进行手术的癌症或转移性的癌症更是如此。

很多细胞毒试剂，包括抗代谢物、抗生素、烷基化试剂、以及有丝分裂抑制剂目前均应用于化疗。这些试剂通常对正常细胞和肿瘤细胞均造成破坏。人们希望开发一种对肿瘤细胞的破坏远甚于对正常细胞的破坏的抗肿瘤试剂。

肿瘤细胞由于它们的病理状况，使它们的周边血管分布的有序性比正常细胞大大降低，导致肿瘤部位的氧供应不足。或者说，肿瘤细胞的含氧量都很低(氧缺乏)。这种独特的生理特点为特异性针对肿瘤细胞的细胞毒试剂的设计提供了依据。

发明简述

本发明的一方面涉及由以下三种成分组成的细胞毒化合物：(1)带有吸电子基团的活化前烷基化部分；(2)含有至少两个双键的生物还原性部分；以及(3)连接该活化前烷基化部分和该生物还原性部分的接头。“活化前烷基化部分”指一种功能基团，它一旦活化，将用它的烷基之一以共价形式取代另一种化合物如DNA的活性氢原子。“生物还原性部分”指能体内实施还原作用(接受电子的反应)即生物还原作用的部分。生物还原性部分的双键可通过其自身或与接头的双键一起形成共轭体系。该共轭体系可通过还原生物还原性部分而使电子从生物还原性部分流向活化前烷基化部分的吸电子基团。这将使吸电子基团与接头之间的双键打断，并使活化前烷基化部分转化成活性烷基化化合物。

活化前烷基化部分的一个实例是已由一吸电子基团(如酯、氨基甲酸乙酯、或碳酸酯)和一双(卤乙基)氨基(如双(氯乙基)氨基或氮芥)取代了的芳香基(如苯基或萘基)。当所述芳香部分为苯基时，所述两种取代基优选互为间位或对位。苯基上的其它位置各自可任选地由烷基、链烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、氨烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、寡聚亚烷基二醇、酰氨基、酯、芳烷氧基羰氨基、脲基、硫代基、硫代烷基、硫代芳基、或硫代杂芳基取代。其中，优选烷基、烷氧基、寡聚亚烷基二醇、芳氧基、杂芳氧基、和氨基。优选以上每一个取代基位于双(卤乙基)氨基的邻位。

生物还原性部分经生物还原作用转化成另一烷基化试剂。所述生物还原性部分的某些实例有1,4-苯醌(即醌)、硝基苯、或1,2-二氧环己-3,5-双烯。当所述生物还原性部分为醌时，该醌环上的每个非氧代位置各自可任选地由烷基、链烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、氨烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、羧酸酯、酰氧烷基、酯、酰氨基、酰氨烷基、硫代酰氨基、磺酰基氨基、硫代基、硫代烷基、硫代芳基、硫代芳烷基、硫代杂芳基、或硫代杂芳烷基。优选取代基为烷基、氨基、氨烷基、烷氧基、羟烷基、和酰氧烷基。如果醌的2-C和3-C位或5-C和6-C位同时被取代，可由两个取代基共同形成一个环。如果醌上所有非氧代位置均已被取代，且每对取代基均形成一个稠环，则可与醌环一起形成两个稠环。该稠环既可以是脂肪环也可以是芳香环。还可以任选由烷基、链烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、氨烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、羧酸酯、酰氧烷基、酯、酰氨基、酰氨烷基、硫代酰氨基、磺酰基氨基、硫代基、硫代烷基、硫代芳基、硫代芳烷基、硫代杂芳基、或硫代杂芳烷基取代。该稠环可任选含有1-3个杂原子，如氮原子、氧原子、或硫原子。

将活化前烷基化部分和生物还原性部分连接在一起的接头可以是下述之一：亚甲基、含有一个双键的C₃烃链、或含有两个间隔双键的C₅烃链。该接头可任选由烷基、链烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、或寡聚亚烷基二醇取代。如果该接头含有不止两个取代基，其中的两个取代基可以连接在一起形成一个5-6元环。此环可以是脂肪环或芳香环，并可任选由烷基、链烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、或寡聚亚烷基二醇取代。三个如氮原子、氧原子、或硫原子这样的杂原子中的一个可成为环的一部分。