[发明专利]可再现释放活性组分gatifloxacin或其可药用盐或水合物的口服药物剂型

说明书

本发明涉及具有可再现崩解时间和能可再现释放活性组分gatifloxacin(1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹啉-3-甲酸)或其可药用盐或水合物的口服药物剂型，及其制备方法。

固体不连续药物剂型例如片剂形式的制剂是通过压缩制得的。在医药领域中，片剂是最常见和最重要的固体药物剂型。可提及的实例有舌下片、吞咽片、口腔片、泡腾片、眼用片、速释片和包衣片。这些片剂是通过将细晶体状、粉状或粒状药物、通常与加入的辅料一起压缩而制得的。

对于片剂的制备，各活性组分的物理和化学特性是决定性的。可提及的活性组分的物理化学性质有活性组分的密度、晶型、表面结构、粒径、溶解度、流动性、吸湿性、以及质量水平。尤其是，活性组分的水分含量、粒径、晶型和溶解度对高质量药物片剂的制备过程有重要影响(D.Chulia,M.Deleuil；粉体技术和药物加工,1994)。

片剂是通过压缩粉末或颗粒而制得的。制粒是指将小颗粒粉末转化成较大聚结物。由颗粒制得的片剂通常比由粉末压制成的片剂具有更大的机械强度。这是由于颗粒的表面不平坦和粗糙、具有更大的接触面积从而提高了粘着力所致。对于湿法制粒，颗粒是在液体辅助下由原始粒子制得的。可选自水、醇和极性或非极性碳氢化合物的液体通常还包含粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、预凝胶化淀粉或羟丙基纤维素。

如果片剂由颗粒构成，则这种剂型是将内相和至少一个外相区别开来。内相主要包含活性组分和其它辅料。这部分是在湿或干操作中制粒的，并称为最终压制片的内相。在湿法制粒操作中，将确定量的液体加到各物质的混合物中，并把整个混合物制粒。外相的组分是辅料，包括粘合剂、崩解剂、润滑剂和/或填充剂。将这两个相混合，然后压制成固体药物剂型。

片剂的崩解时间和活性组分的相关释放是人体内生物利用度的重要指标。

片剂崩解度是用来表明确定剂型的测试方法。为了确定崩解度，将片剂置于装置中，该装置的主要部分通常是由刚性构架构成的，该刚性构架具有带穿孔底部，其中含有例如6个固定尺寸的圆柱形玻璃试管。每一试管可安装上具有特定孔口或V-形缺口的半透明塑料盘或可比材料制成的盘。试管通过可由塑料制成的上和下板保持垂直。在下面有一个筛孔尺寸为2mm的不锈钢线网。该装置依靠电动机以28-32次/分钟的速度上下均匀运动。该装置悬浮在包含适当液体的容器中。容器中液体的量应当为，在其运动最高点线网仍然浸泡在液面之下，在其运动最低点线网仍然在容器底部之上，并且试管的开口保持在液面之上。应当将液体保持在36-38℃。如果在定义时间期限(European Pharmacopoeia,Ph.Eur.)后发生崩解，则结果满足需要。可使用的液体介质的实例是在给定温度(EuropeanPharmacopoeia,Ph.Eur.)下的水或人工消化液。

活性组分释放测试是用于确定活性组分从固体口服药物剂型例如片剂或胶囊中溶解的速度，这是因为在胃肠道中只有溶解的药物才能被吸收。这些测试是在体外条件下，例如在水、pH为例如1.2的人工胃液、或pH为例如6.8的人工肠液中，在37℃、在定义时间内(European Pharmacopoeia,Ph.Eur.)进行的。使用叶片式搅拌器或旋转吊篮装置。二者都是由容器、搅拌器和恒温浴构成的。容器上覆盖有凸缘盖以防止测试液体蒸发。有一个取样孔，因此可在不同时间确定药物的浓度。

EP-B 0230295中描述了含有gatifloxacin或其可药用盐或水合物的固体药物剂型制剂。我们发现该已知片剂的可再现崩解时间和活性组分释放难以保证(参见表1，实施例1-4)，这些固体制剂的崩解时间在3分钟-600分钟之内变化。

本发明的目的是提供具有可再现崩解时间和活性组分释放、含有gatifloxacin或其可药用盐或水合物作为活性组分、并含有辅料的固体药物剂型，及其制备方法。

我们发现，对具有可再现崩解时间和活性组分释放、含有gatifloxacin(1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹啉-3-甲酸)或其可药用盐或水合物作为活性组分的药物剂型的需求，可通过本发明固体剂型而得到满足，其中本发明药物剂型是通过制粒制得的，并具有内相和至少一个外相。