[发明专利]S－N,N′－双[2－羟基－1－(羟甲基)乙基]－5－[(2－羟基－1－氧代丙基)氨基]－2,4,6－三碘－1,S－苯二甲酰胺的制方法

说明书

本发明涉及一种式(Ⅰ)的S-N,N’-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧代-丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(通常称作碘帕醇)的制备方法，该化合物是市场上应用极广泛的一种碘化造影剂，所述方法包括合成式(Ⅱ)的中间体S-N,N’-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[(2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的新步骤。

GB 1,472,050首次描述了碘帕醇的合成方法，其中包括以下合成路线所示的步骤：合成路线：并且是溶于二甲基乙酰胺(DMAC)中的式(Ⅲ)的S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰二氯与略微过量且亦溶解在二甲基乙酰胺中的2-氨基-1,3-丙二醇(通常称作丝氨醇)在三丁胺的存在下的反应，生成式(Ⅱ)的化合物S-N,N’-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[(2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基-氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。

式(Ⅱ)化合物、丝氨醇和三丁胺之间的比例以当量计为1∶2.5∶2。该反应是在50℃下进行若干小时，所需产物的收率为92％。

在所引用专利中，对反应混合物的处理包括蒸发二甲基乙酰胺，令油性残余物悬浮在二氯甲烷中，用热二氯甲烷反复溶解沉淀。

随后用NaOH将所得残余物水解为碘帕醇，此后用阳离子和阴离子树脂对所得溶液做后继处理，由盐中纯化得到该化合物，随后在乙醇中重结晶。

这种方法存在下列主要问题：-从工业化观点考虑，反应末期时溶剂的真空蒸馏是一个相当麻烦的操作步骤，因DMAC是高沸点物(165℃)；-DMAC的应用产生了N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-N’-二甲基-5-[(2-羟基-氧代-丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(此后称作杂质Ⅰ)：该化合物是《Pharmeuropa》6卷4期，1994年12月，343-345页中所述碘帕醇7种杂质中的一种，这主要归因于在反应过程中DMAC产生的二甲基胺；-另外，这种高沸点溶剂的应用相当麻烦和困难，致使在回收的固体产物中残存痕量上述溶剂，但痕量溶剂不能超过650ppm(碘帕醇的USP限定)。

GB 2,272,218(优先权1992年10月27日)首先试图替换DMAC。在该专利中，仅仅描述了用不同于DMAC的溶剂，即丙酮或低级(C₁-C₄)醇，在碱(优选三丁胺)的存在下制备化合物(Ⅱ)。

正如该发明人自己在其后续专利申请公开GB 2,311,524(下文将作探讨)中所述承认的，由中间体(Ⅱ)获得的碘帕醇尽管具有可接受的纯度级别，但仍然含有不同于杂质Ⅰ的其它杂质。

临床医师和授予药物上市许可权的管理机构要求，药物含有极低水平的杂质，以便减小任何对于患者的副作用或毒性作用的危险性。

就碘化造影剂而言，这种要求归因于该给药产品的总量，因为该产品的给药总量高于其它药物。譬如，造影剂的注射剂量可以达到并且甚至超过150g。

事实上，近年来药典对碘帕醇的规定有所变化(意大利药典Ⅸ，第3版，1994；US药典ⅩⅩⅢ，第5版，15/11/1996)，碘帕醇中至多可含有0.25％的杂质。

最新公开的英国专利申请GB 2,311,524(优先权1996年3月29日)公开了另一种获得具有上述纯度特征的碘帕醇的制备途径。

GB 2,311,524描述了采用N-甲基吡咯烷酮作为反应溶剂，在碱的存在下制备化合物(Ⅰ)，所述碱优选自丝氨醇、三丁胺、三乙胺或无机碳酸盐，该专利声称获得较高纯度的化合物(Ⅱ)，这反映在最终的碘帕醇纯度中。

其中优选的方法包括使化合物(Ⅲ)在N-甲基吡咯烷酮中，在预纯化三乙胺或碳酸钠的存在下与丝氨醇反应。通过一组离子交换树脂(如GB 2,287024所述，强阳离子、弱阳离子、强阴离子、弱阴离子)对所得粗产物进行后续处理，得到最终化合物碘帕醇，其申报纯度符合修订版药典的要求。

因此，现有技术的研究表明目前的紧迫任务是：-避免DMAC的存在，由此改进存在于碘帕醇中的杂质分布以及工业化过程的实现，-易于除去反应溶剂：N-甲基吡咯烷酮实际上属于和DMAC同类的偶极非质子溶剂并且具有类似高的沸点，所以难以完全除去。