[发明专利]新的咪唑啉化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新的咪唑啉化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物，还涉及它们作为α2-肾上腺素能拮抗剂和单胺(5-羟色胺和/或去甲肾上腺素)再摄取阻滞剂的用途。

拟交感神经系统在多个水平(例如动脉、静脉、心和肾以及中枢和周围自主神经系统水平)上起着重要作用。能与肾上腺素能受体作用的化合物可以引起大量的生理反应，例如血管收缩、血管舒张、心节率的增大或减小、心肌收缩强度的变化和代谢活动的变化。在过去的时间里，已经有各种肾上腺素能化合物用于改变这些或其它生理反应。

本发明所述的化合物是新化合物，而且还具有作为α2-肾上腺素能拮抗剂和单胺再摄取阻滞剂的作用，使得它们可用于治疗抑郁症(Drugs News & Perspective，4(4)，1991)。由抗抑郁剂带来的主要问题是它们需要很长的时间才能有效，这与它们特定的作用方式有关。研究已经证明，α2-肾上腺素能拮抗剂与单胺再摄取抑制剂联合可以减少发挥药效的时间(Commun.Psychopharmacol.4，95-100页，1980)。如果这两个效果组合在一个化合物中，将能产生新一代更有效的抗抑郁剂。在这些化合物中，奈帕咪唑(US5017584)被描述成既具有α2-肾上腺素能拮抗剂活性又具有阻滞单胺再摄取的活性。

具有新的结构的本发明的化合物具有选择性的α2-肾上腺素能拮抗剂活性和抑制单胺再摄取的能力，其活性和能力出人意料地优于奈帕咪唑。

更具体地说，本发明涉及式(I)的化合物、其互变异构体、对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐：其中：A代表未取代的或者被1-4个相同或不同的选自以下的取代基取代的苯环：直链或支链的(C₁-C₆)烷基、直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基、羟基、多卤代-(C₁-C₆)烷基，其中所述的烷基是直链或支链的、氰基、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、硫代烷基、磺酰基烷基、亚磺酰基烷基、羧基、烷氧羰基、烷基羰氧基、甲酰基、氨基甲酰基、甲酰胺基、苯基、苄基和卤素原子，B代表如式(1a)或(1b)所示的咪唑啉环：X代表

-CR⁶或CR⁶R⁷基(其中R⁶和R⁷可以相同或不同，并各自代表H或直链或支链的(C₁-C₆)烷基)，

-N原子或NR⁸基(其中R⁸代表H原子或直链或支链的(C₁-C₆)烷基或苄基)，

-O原子，

-S原子或SO或SO₂基，Y代表CH或CH₂基或单键(在这种情况下，含有X、Y和Z的环由式(Ic)表示：◆Z代表C原子或CR⁴基，其中R⁴代表H原子或直链或支链的(C₁-C₆)烷基，R¹、R²、R³可以相同或不同，并且各自代表H原子或直链或支链的(C₁-C₆)烷基，(R²和R⁴)或(R¹和R⁴)也可以形成环丙基，R⁵代表H原子、直链或支链的(C₁-C₆)烷基或苄基，符号表示该键可以是单键或双键，应当明白必须遵守原子的化合价。其中烷基应当理解为含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基。

在药学上可接受的酸中，非限定性的例子包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。

在药学上可接受的碱中，非限定性地的例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。

本发明优选的化合物是其中R⁵代表H原子的式(I)化合物。

优选的环B是式(Ia)所代表的那些环。