[发明专利]水溶性紫杉醇衍生物

说明书

本发明涉及一类新型的水溶性紫杉醇衍生物——硫代硫酸或其盐的紫杉醇酯，所述衍生物可用于肿瘤和癌症的治疗。

紫杉醇(TAXOL)，是一种有效治疗多种癌症的天然植物药，现已广泛用于临床。但由于紫杉醇本身几乎不溶于水，在水中的溶解度小于0.004mg/ml，造成了对该药使用上的限制，因此紫杉醇只能借助于助溶剂制成针剂使用。而这类助溶剂均有不同程度上的毒副作用，如常用的助溶剂为cremophore EL(聚乙氧代蓖麻油)和乙醇以1∶1混合。而cremophore EL易于诱发过敏反应，临床症状为低血压、皮疹和呼吸困难，而乙醇会加重肝脏负担。因此，研究和发展水溶性好、毒性低、疗效高、使用方便的紫杉醇衍生物，具有重要意义。

本发明的目的在于提供一类含有硫代硫酸或其盐的紫杉醇衍生物。这种化合物在体外稳定，在体内由于代谢而释放出游离的紫杉醇，提高了其作为抗癌药的生物利用度，具有较好的抗癌效果。

本发明一类水溶性紫杉醇衍生物，是由取代的硫代硫酸或其盐在紫杉醇的2’位和7位上以酯基形式构成的，其结构式为：其中R＝CO(CH₂)_mCONH(CH₂)_nS₂O₃M或H，

R′＝CO(CH₂)_mCONH(CH₂)_nS₂O₃M或H，

m＝2-6，n＝2-6，M＝氢、钠、钾、锂、铵，

m最佳为2或3，n最佳为2或3，M最佳为钠

R和R′均为CO(CH₂)_mCONH(CH₂)_nS₂O₃M时，可相同或不相同，

R和R′中只能1个为H。

本发明含有硫代硫酸或其盐的水溶性紫杉醇衍生物——硫代硫酸或其盐的紫杉醇酯在25℃时水溶解度为5-15mg/ml。

本发明水溶性紫杉醇衍生物的制备方法

本发明的硫代硫酸或其盐的紫杉醇酯是以紫杉醇(天然紫杉醇优选)为原料，经与相应的酸酐如琥珀酸酐或戊二酸酐，或者相应的二羧酸酰卤如丁二酰氯或戊二酰氯在有机碱存在下反应成羧酸酰紫杉醇，该形成的羧酸接着与氨基取代烷基硫代硫酸或其盐如β-氨基乙基硫代硫酸或其盐或3-氨基丙基硫代硫酸或其盐反应得到Y-3系列产物。本发明所述的合成方法简单，收率高，具有工业化生产的可能性。水溶性紫杉醇衍生物制备方法示意图参见图l。

本发明硫代硫酸或其盐的紫杉醇酯可用于配制治疗肿瘤和癌症的药物制剂，例如可以配制成用于静脉注射的水针剂或粉针剂。后述的实施例以2’-琥珀酰胺乙基硫代硫酸钠紫杉醇(Y-3a)和2’，7-二琥珀酰胺乙基硫代硫酸钠紫杉醇(Y-3b)对人体乳腺瘤异种移植模型(Bre-04)和小鼠黑色素瘤(B₁₆)模型进行初步抗肿瘤疗效试验，结果表明相应剂量组均有较明显的抗肿瘤疗效。

本发明的衍生物与现有的紫杉醇相比具有下述的优点与效果，其水溶性由小于0.004mg/ml提高到大于5mg/ml，为单一紫杉醇水溶性的1250倍以上。这类新型的紫杉醇衍生物易溶于水，可以免除目前由于助溶剂cremophoer EL和乙醇的使用引发的毒副作用。这类化合物在体内经血液中的酶催化分解成不具药理活性，不影响紫杉醇的活性，对人体无不良反应的低级代谢产物和紫杉醇，后者由于在体内释出，具有生物利用度高的特点而增加了疗效。因此，应用本发明合成的衍生物配制的针剂，可用于肿瘤和癌症的治疗。与现有的紫杉醇比较，保持了原有的疗效，降低了毒副作用，减轻了患者的痛苦，具有发展成新一代抗癌药的潜力。

下面结合附图和实施例描述本发明的衍生物及其制备方法，但它并不限制本发明的范围。

附图说明：

图1水溶性紫杉醇衍生物制备方法示意图。

实施例1

合成β-氨基乙基硫代硫酸