[发明专利]雷公藤内酯醇衍生物,制备方法及其应用

说明书

本发明涉及一种雷公藤内酯醇衍生物，其生产方法，在生产治疗癌症的药物中的应用，以及含有这种化合物的药物组合。

雷公藤具有抗癌作用已为国内外学者所证实。1972年Kuphchan(1)就从雷公藤中分离获得含环氧的二萜化合物，即雷公藤内酯醇(triptolide)，用于抗肿瘤研究。雷公藤内酯醇在0.2及0.25mg/kg ip时，能延长L₆₁₅白血病小鼠的存活时间，且存活小鼠经数次攻击不致白血病。在1ng/ml剂量时可抑制人鼻咽癌KB细胞的体外增殖(张覃沐，陈正玉，林晨，雷公藤内酯醇抗肿瘤作用及对小鼠免疫功能的影响，中国药理学报，1981；2(2)：128)，在抑制乳腺癌和胃癌细胞集落形成时，其强度与抑制人白血病HL-60细胞相近，IC₅₀为0.504-1.22μg/L。对人宫颈癌Hela细胞动力学影响的实验发现，雷公藤内酯醇对时相同步化细胞均有杀伤作用，并对S期细胞敏感。实验还证明，雷公藤内酯醇在抗肿瘤的同时，能抑制RNA及蛋白质的合成，并选择性地使磷酸果糖激酶上的巯基失活，抑制肝糖元合成，使RNA聚合酶失活，干扰DNA的复制(许建华，李长春，黄自强，雷公藤内酯醇对Hela细胞的细胞动力学影响，中国药理学报，1989；10(6)：550)。由于雷公藤环氧二萜内酯化合物具有较强的生物活性和应用前景，引起研究者们的广泛兴趣，对它们的化学合成、结构修饰以及生物活性研究至今持续不断(Berchtold GA et al，J Am Chem Soc，1980，102：1200；Tamelen EEet al，J Am Chem Soc，1982，104：1785)。早在80年代初期，就已成功地化学合成了雷公藤内酯醇，但由于反应路线长，步骤多且反应苛刻，最终获得的目标产物仅有理论研究价值。于德泉等(于德泉，张东明，王淮滨，梁晓天，雷公藤内酯醇的结构修饰，药学学报，1992，27(11)：830)对雷公藤内酯醇作了大量的化学结构修饰，曾获得许多有价值的产物。雷公藤内酯醇是雷公藤中的主要有效成分之一，尽管用量小，但其生物活性有效剂量接近其LD₅₀临床仍表现出相当毒性，故妨碍了进一步开发和临床应用。另外从目前的文献报道来看，国内外对雷公藤环氧二萜类化合物的生物活性研究仍是大部分集中在免疫抑制上，而对它们的抗肿瘤作用的研究不是很多，其原因是与其它具有免疫抑制作用的天然产物相比，雷公藤环氧二萜类化合物更具特色。但近期的研究表明，自身免疫系统性疾病如风湿性关节炎、糖尿病视网膜病变、红斑性狼疮等与肿瘤的生长一样，都涉及到病变的新生血管生成，这些病都可称之为“血管生成性疾病”。因此，作为治疗风湿性关节炎和其它新生血管生成疾病的化合物也可能表现出对肿瘤的抑制作用(Folkman J，Nature Med，1995，1：27)。

分子肿瘤学研究所取得的进展为治疗肿瘤提供了许多如癌基因、抑癌基因以及其它可供利用的抗癌药物作用的靶点，如能找到药物攻击癌细胞的靶点尤其拮抗癌基因及其异常表达产物的药物，对抗肿瘤药物的研究和发展将具有重要的价值。凋亡及与凋亡有关的癌基因是抗肿瘤药物筛选的重要靶点。雷公藤内酯醇可诱导淋巴细胞凋亡的研究(Yang YL，et al，Immunopharmacology 1998；40：139)表明在诱导凋亡的早期雷公藤内酯醇激活凋亡相关蛋白酶。T12对多种肿瘤细胞有很强的杀伤作用，毒性也远远低于雷公藤内酯醇；从分子水平研究T12的作用机制也发现，该化合物诱导肿瘤细胞凋亡，并引发凋亡相关蛋白酶的激活，改变凋亡程序或凋亡程序的基因产物即降解Bcl-2癌蛋白，T12引发的这种活性明显强于雷公藤内酯醇，使它有希望成为一种新型、低毒的抗肿瘤药物。

本发明的一个目的是提供一种毒性低，临床应用价值高的雷公藤内酯醇衍生物。

本发明的又一个目的是提供一种本发明的雷公藤内酯醇衍生物的用途。

本发明的另一个目的是提供一种生产本发明的雷公藤内酯醇衍生物的方法。

本发明的再一个目的是提供一种含有本发明的雷公藤内酯醇衍生物的药物组合物。

本发明提供了一种雷公藤内酯醇衍生物，其结构式为：其中，R₁是H，含有1-4个碳原子的烷基，-Ac-C(＝O)(CH₂)_nCO₂H，或者是氨基酸基，其中，n为1-4的整数；R₂是-SCN，-NCS。由于分子内重排，-SCN和-NCS之间可能会发生转换。