[发明专利]制备d,I－α－生育酚的方法

说明书

本发明涉及制备d,l-α-生育酚的新方法，即通过酸催化的三甲基氢醌(TMHQ)与异植醇(IP)在溶剂中的缩合作用制备的。人们知道，d,l-α-生育酚是2,5,7,8-四甲基-2-(4′,8′,12′-三甲基-十三烷基)-6-色原烷醇(α-生育酚)的非对映异构混合物，它是维生素E族中活性最高、工业上最重要的一个。

文献中描述了在各种催化剂或催化剂体系存在下、在不同的溶剂中通过TMHQ和IP的缩合制备d,l-α-生育酚的许多方法。这些方法可回顾Karrer等，Bergel等，以及Smith等的工作〔见瑞士化学学报(Helv.Chim.Acta)21,520以及下列等等(1938)，自然(Nature)142,36以及下列等等(1938)以及分别地，科学(Science)88,37以及下列等等(1938)和美国化学学会会志(J.Am.Chem.Soc.)61,2615以及下列等等(1939)〕。虽然Karrer等在无水氯化锌(ZnCl₂；一种路易斯酸)存在下从TMHQ和叶绿基溴进行d,l-α-生育酚的合成，不但Bergel等，而且Smith等也应用TMHQ和植醇作起始原料。在随后几年中进行了主要改进，例如替代性溶剂和路易斯酸。从Karrer等的工作，在1941年开发了制备d,l-α-生育酚的技术上有趣的方法，它基于在催化剂体系ZnCl₂/盐酸(HCl)的存在下TMHQ和IP的缩合(美国专利2 411 969)。后来的公开，例如日本专利公开(Kokai)54380/1985,64977/1985和226979/1987〔化学文摘(C.A.)103,123731s(1985),C.A.103,104799d(1985)以及C.A.110,39217r(1989)〕，分别地描述了在如下催化剂体系的存在下的缩合，即锌和ZnCl₂和布朗斯台德(质子)酸，例如氢卤酸(如HCl)、三氯乙酸、乙酸等，尤其ZnCl₂/HCl。这些方法和进一步公开的方法(特征在于ZnCl₂与布朗斯台德酸结合)的缺点是酸的腐蚀性和废水被锌离子污染，这是催化需要大量ZnCl₂的缘故。

在三氟化硼(BF₃)或其醚合物(BF₃·Et₂O)的存在下通过TMHQ与叶绿基氯、植醇或异植醇的反应制备d,l-α-生育酚描述于德国专利960720和1015446以及美国专利3 444 213和4 634 781中。然而BF3也有腐蚀性。

还有，欧洲专利公开(EP)100471描述了TMHQ与IP或另一叶绿基衍生物在下列催化剂体系存在下的缩合，即路易斯酸，例如ZnCl₂、BF₃或三氯化铝(AlCl₃)；强酸，例如HCl；以及胺盐。在一份早期的专利公开(DOS 2606830)中，先用氨或胺对IP或植醇进行预处理，再在ZnCl₂和酸存在下与TMHQ缩合。在上述两种情况下都出现腐蚀问题。

从TMHQ和IP制备d,l-α-生育酚的又一有趣的方法包括应用分离的TMHQ-BF₃或TMHQ-AlCl₃复合物作为催化剂以及溶剂混合物(特征是硝基化合物)(DSO 1909164)。该方法在很大程度上避免了不需要的副产物的形成，因为它涉及温和的反应条件。基于IP以及应用溶剂混合物二氯甲烷/硝基甲烷，给出d,l-α-生育酚的产率为77％。然而，这种溶剂混合物的应用存在缺点。

应用金属离子(Zn²⁺、Sn²⁺和Sn⁴⁺)的阳离子交换复合物通过TMHQ与IP的缩合制备d,l-α-生育酚被公开于日本化学学会通报(Bull.Chem.Soc.Japan)50,2477-2478(1977)中；除了其它缺点外，另一个缺点是它给出的所需产物产率不理想。

大网络离子交换剂(例如Amberlyst^15)作为TMHQ与IP的缩合作用催化剂的应用被描述于美国专利3459773中。

EP 603695描述了在液态或超临界二氧化碳中，在酸性催化剂(例如ZnCl₂/HCl)和离子交换剂存在下，通过TMHQ与IP的缩合制备d,l-α-生育酚。