[发明专利]生产咀嚼分散片的方法

说明书

发明领域

本发明涉及含有遮蔽味道的药物、不需要水的口腔内给药的咀嚼分散片(可快速分散)的生产方法。

发明背景

基于易于给药和患者顺从性好，研制用于治疗各种疾病的药物片剂是最优选的剂型。然而，大多数药物具有苦味，口服这些药物的人们感觉有些不舒适或痛苦。为了避免这种苦味，因此吞服药物。然而，婴幼儿和老人吞咽时均存在一定困难。因此，我们面临两个问题即遮蔽苦味和使药片在口腔中快速崩解以避免吞咽困难。

已经采用以下方法来遮蔽药物味道，即加入增甜剂或矫味剂、包微囊法(microencapsulation)、用可在胃中溶解的材料(一般为聚合物)进行药物包衣。美国专利5，260，072公开了制备掩蔽了味道的药物咀嚼片的方法，籍此通过将活性物质与粘合剂以及载体物质旋转制粒(rotogranulating)并用乙酸纤维素或乙酸丁酸纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的遮蔽味道的聚合物混合物对所述旋转制粒颗粒进行包衣，从而实现味道的遮蔽。现有技术的替代方法(US 5，084，278)包括用聚合物如乙基纤维素、甲基丙烯酸甲酯(methamethacrylate)共聚物对含有苦味活性成分的片核进行包微囊。此外，已经提出了包括硅酸盐络合物(complex)如硅酸铝镁、三硅酸镁或阳离子交换树脂的药物吸收物(USP3，085，942，3，140，978，4，711，774和5，219，563以及WO 96/39126)。

WO 96/23494公开了遮蔽味道的方法，该法对活性药物、硅酸盐吸收物和用作分散剂的弱碱如碳酸钙进行湿法制粒，并将所述颗粒压制成片。US 5，275，83提出了制备含有令人不愉快味道的药物如西米替丁的咀嚼片的方法，该法用Eudragit E100对西米替丁进行包衣并掺入一定吸湿性的不溶于水的物质例如Al/Mg抗酸剂作为外层赋形剂。上述这些方法的主要缺点是仍然需要吞服药片并且根据其中所用的聚合物体系完全释放活性药物可能需要长达2小时。

日本专利第55-8966号和第62-265234号公开了单独加入卵磷脂(磷脂酰胆碱)和脑磷脂或脑磷脂或与卵磷脂混合加入。日本专利第55-108254号提出了使用吸附物质。美国专利5，407，921公开了通过加入酸性磷脂或酸性溶血磷脂(lysophospholipid)来掩蔽苦味的方法。通常苦味物质是疏水性的，并认为它们与受体位点的疏水性相互作用使其产生结合。Y.Katsuragi和同事[Pharm.Research第12卷，658-662，1995；Nature，365：213-214，1993；Brain Research，713，240-245，1996；Biochimica et Biophysica Acta，1289，322-328，1996]公开了使用分别由磷脂酸(PA)和β-乳球蛋白(LG)以及PA和α-乳清蛋白组成的脂蛋白PA-LG或PA-LA。这些疏水性脂蛋白可逆性抑制所述靶位点与苦味物质的反应。美国专利5，407，921公开了加入酸性磷脂或溶血磷脂以隐蔽苦味。已经发现这些方法本身不足达到隐蔽某些药物的苦味的需要。

生产在口腔快速崩解的片剂的技术也已描述于所述文献中。这些包括日本Yamanouchi Pharmaceuticals Company的即速分散片(WOWTAB)；Practor & Gamble Company的快速溶解片(WO95/33446)；Laboratoire Farmalyoc的Lyoc；Cima Labs Inc.的快速溶解的掩蔽了味道的OraSolv片；Prographarm的Flash Tab片；RPScherrer的在泡罩(blisters)中的快速溶解的冻干剂型(Zydis)；以及Fuisz Technologies的快速溶解片，它们均涉及繁复的生产方法。此外，这些片剂需要包装在特殊的包装中。

上述(日本专利第6-010112，6-086652，6-0616号)的WOWTAB技术包括对药用活性成分和甘露醇/乳糖和麦芽糖进行包衣，使开始的晶态变为非晶态，然后制粒。这些颗粒以非常低的压力压制成为多孔片。当置于高湿度条件时，麦芽糖吸潮重结晶，因此在包装前去除所述制剂中的残余水分。发现由此制得硬度为3-5kP的药片需要特殊的包装以避免贮藏/运输中的磨损。