[发明专利]口服药用延释剂型

说明书

本发明领域

本发明涉及新的药用剂型，它包括质子泵抑制剂，例如，H⁺，K⁺-ATP酶抑制剂。该新剂型为肠包衣制剂，它提供了H⁺，K⁺-ATP酶抑制剂在小肠和/或大肠中延缓和持续的释放从而导致延长的血浆分布图。该制剂包括亲水或疏水性基质从而导致H⁺，K⁺-ATP酶抑制剂延长的释放，优选为最短2小时，最长12小时。另外，本发明涉及该延释药用制剂的生产和它们在药物中的用途。

本发明和先有技术的背景

酸不稳定H⁺，K⁺-ATP酶抑制剂，也称为胃质子泵抑制剂，为例如已知为下列通用名的化合物：奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑、雷贝拉唑和leminoprazole。某些这些化合物公开于EP-A1-0005129、EP-A1-124495、WO 94/27988、EP-A1-174726、EP-A1-166287和GB2163747。

通过在酸分泌通道最终步骤控制胃酸分泌，上述药物用于在哺乳动物包括人中抑制胃酸分泌，从而减少与刺激物无关的基础和刺激的胃酸分泌。更具体地讲，它们可以用于预防和治疗哺乳动物和人中与胃酸有关的疾病，包括，例如，反流性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡、十二指肠溃疡和Zollinger-Ellison综合征。另外，它们可以用于治疗其它其中需要胃酸抑制作用的胃肠道疾病，例如，在应用NSAID治疗的患者中，在具有非溃疡性消化不良，具有症状性胃-食管反流性疾病(GORD)患者中使用。它们也可用于加强护理状态中的患者、急性上部胃肠道出血的患者、术前和术后预防胃酸吸入以及预防和治疗压迫性溃疡。另外，它们可以用于银屑病的治疗以及螺杆菌感染和与上述相关性疾病的治疗。

在所有这些疾病的治疗中，胃酸分泌的治疗性控制是基础，但人们并不十分理解达到最佳临床效果的酸抑制的程度和时间长短。

WO 97/48380(公布于1997年12月24日，即在本申请的优先权日后)的申请人已经提出给药方案，该方案提出血浆浓度水平自2-12小时的延长(通过几种方法的任何一种)将导致较大部分的质子泵被抑制。所以，延长的血浆水平能导致酸分泌的更有效的抑制，从而在GORD中产生提高的疗效、胃溃疡的较快的愈合和幽门螺杆菌的根除的改进。本发明提供通过药物的延迟释放达到上述延长的血浆水平的药用剂型。

含有奥美拉唑或任何其它质子泵抑制剂的药用剂型最好通过肠包衣层保护，避免与酸性胃液接触。在US 4，786，505和US 4，853，230中描述了该肠包衣制剂。这些制剂具有含有药物碱性盐的片芯或含有药物和碱性反应化合物的片芯，该片芯用水溶性或在水中快速崩解的隔离层包衣，然后用肠包衣层包衣。WO 96/01623和WO 96/01624描述了奥美拉唑和其它质子泵抑制剂的片剂剂型，其中将肠包衣层的小丸压制成多单位片剂剂型。在这些片剂制剂中重要的是肠包衣层可以抵抗压片压力。这些申请者前面所述的制剂无一获得药物延缓的释放从而导致延长的血浆分布图。

WO 97/02020描述了潘托拉唑与抗生素物质一起的剂型，该剂型具有位于中间层的缓释膜。所述膜含有作为该剂型重要部分的水不溶性膜形成剂。WO 97/02021描述了可逆性质子泵抑制剂与抗生素物质合用的相同类型的剂型。

与应用半透膜相比，生产延释剂型的简易方法是使剂型含有基质单位。该基质的某些优点为，例如，简化主要通过使用常规制粒和片剂设备的流程方法，有时也考虑溶剂处理、能量和生产时间收益等。

作为用于延缓药物释放的原理的亲水性基质片剂的应用首先被描述于60年代早期，参见如美国专利3，065，143。用于延释的疏水性基质片剂的原理也始于60年代，例如1963年上市的喹尼丁dureles。

在基质中含有不同药物的延释剂型在先有技术中已描述。然而，这些基质剂型中无一适用于H⁺，K⁺-ATP酶抑制剂。