[发明专利]模拟的生物溶解和吸收系统

说明书

本发明涉及一种溶解和吸收系统，更具体地说，本发明涉及一种用来评价模拟的药物制剂生物性溶解以及其中药物活性化合物的吸收的系统和方法。

发明背景

评价药物制剂溶解的技术最初由制药工业中的制定规章当局引入，目的是为了确定在水性介质中溶解度低的制剂的释放特征。然而，控制药物制剂使用需求的增长使得大多数制剂出于质量控制和规程要求的目的而采用了溶解性测试。而且，溶解测试也用于制剂的开发过程中，以确定制剂释放出活性化合物的速度以及与制剂性能有关的其它参数，从而开发出最优的剂型并建立体外-体内相关性(IVIVC)。

在评价某药物制剂在一体外系统中的溶解时，通常希望体外和体内有很高的关联性(IVIVC)。在制药工业中，产生的数据与体内所得溶解性和吸收数据紧密关联的一种体外系统将是有益的，可作为各种应用(包括剂型开发和放大、生产放大、各批生物等效性测试、新强度的测试、微量制剂变化的测试、改变生产部位后的测试)中的工具，和作为生物等效性要求的参照。

随着剂型变得更加高级，因此溶解测试必需更为精确，以便基本了解在具体时间在吸收部位能获得多少药物活性化合物。另外，在剂型和药物活性化合物在吸收部位的利用率以及药物活性化合物的全身性血液水平之间建立关系，将允许研究者通过专门的输送技术来优化药物活性化合物在体内的性能。

对于表现出膜通透性差、经过充分的肠代谢、或需要专门的运输系统进行吸收的药物活性化合物，能够测定其IVIVC的溶解技术还未被开发出来。迄今为止，关联体外和体内溶解数据的技术还局限于解释下列因素：例如，与粘蛋白的相互作用、胆汁盐、消化性酶、食物的作用、离子强度和pH。剂型通过肠胃等因素可能是造成吸收和溶解数据有短暂置换的原因。以前已通过数据转化(例如通过采用肠加权函数(weighting functions))来校正体外和体内的溶解和吸收数值之间的差异，该转化可能没有考虑到生理性解释。目前需要有一种系统将溶解技术与生物性肠吸收模型(例如细胞培养)结合起来，用来配制和测试药物制剂的剂型。有利的是，与现有的溶解方法相比，这种系统与生理性系统更为相似。

人小肠上皮细胞培养物已得到广泛认同可用来描述药物活性化合物的吸收机制。常规的细胞培养技术能将某化合物通过上皮层的流通量与被动的跨细胞或穿细胞(paracellular)运输、载体介导的运输和主动运输关联起来。

主动吸收的化合物、或通过载体介导或需能机制而吸收的那些化合物通常具有对于它们的吸收能够饱和的组分。目前的细胞培养技术详细地描述了吸收途径以及载体亲和力和容量。另外，细胞培养可用来描述流出系统，例如p-糖蛋白介导的流出系统，它减少了对某些化合物的吸收。可能会发生化合物的肠代谢，并会减少化合物的总体吸收。目前，该信息被用来解释IVIVC中的差别，方法是将动力学模型转化成包括可饱和的Michaelis-Menton动力学、或转化成包括代谢性或流出动力学，以改善IVIVC。目前在平面跨水平滤膜中进行的细胞培养技术没有解释药物活性化合物由于胃肠运输和其它体内条件而引起的短暂置换(temporal displacement)。常规的细胞培养技术能通过转化体内此数据来解释吸收，但除评价被动吸收的化合物外，没有产生足够的IVIVC。另外，用细胞培养的运输研究描述了溶液中的化合物，因此没有说明剂型的溶解或扩散，也没有说明制剂或剂型对于感兴趣化合物吸收的影响。

需要有一种药物制剂体外溶解以及其中活性化合物的吸收的完整的评价方法。在常规方法中，这两个参数是分开进行考虑和评价的。在体内，药物化合物出现在血流中是由制剂的溶解以及化合物的吸收特别引起的。在化合物被被动吸收的情况下，溶解和吸收的相对速度确定了哪一个是化合物出现于血流中的速率限制因素。随着更复杂的剂型的出现，尤其对于通过与上皮表面相互作用来吸收(例如生物粘附系统)、代谢或流出(即非被动吸收的那些)的化合物，需要更先进的系统来评价制剂对于溶解和吸收的影响。有利的是，一个溶解和吸收的综合系统将提供改善的IVIVC，而没有使用转化数据预测模型伴随的误差所带来的不方便。

溶解技术是已知的，在例如美国专利No.4，681，858(Chaudhari等人)中有所描述，该专利公开了用来测定一种剂型(例如栓剂)体外释放药物活性化合物的溶解细胞和方法。该溶解细胞能评价感兴趣的化合物释放到溶解培养基中的速度。另外，美国专利No.5，589，649(Brinker等人)公开了一种溶解测试装置，该装置中装有多个测试容器，它用加热和机械搅拌将剂型溶解到各测试容器中。