[发明专利]环脒盐的制备方法

说明书

本发明涉及一种通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中X^表示无机阴离子，m=1，2或3，以及R表示直链(C₁-C₄)烷基。

上述结构的化合物是制备如US 4，213，773和WO 94／22828所述已知生物活性成分的良好中间体。

WO 94／22828描述了用无水卤化氢使N-(4-氰基丁基)氨基甲酸烷基酯成环的可能性，并未提及该反应的产率。Synthesis，1984，831刊载的文章提及了N-(4-氰基丁基)氨基甲酸烷基酯的制备，但所述方法对该化合物仅有32％的最高产率，这就是说，按照现有技术，当m=2及R是甲基时，制备(Ⅰ)可能达到的最高总产率是32％。此外，在该方法中使用了汞盐，鉴于生态保护的原因，不可能大规模工业化实施。按照该方法，要制备N-(4-氰基丁基)氨基甲酸甲酯，必须在回流下，将乙烯通入氨基甲酸甲酯和硝酸汞的二氯甲烷溶液。而乙烯遇有路易斯酸或路易斯碱和自由基时，具有聚合倾向，除此之外，对大规模工业化操作，这种高危化学品的贮存也相当成问题。

因此，本发明的目的是找到一种制备通式(Ⅰ)化合物的方法，从经济和生态保护角度考虑对现有技术进行改良，提供了一种危险性低的可大规模工业化的稳定方法。

通过与权利要求1特征部分的技术特征相应的方法，能够实现此处没有进一步详述的后续目的和其它目的。隶属于权利要求1的从属权利要求提供了该方法特别优选的实施方案。

作为一个在生态保护方面不产生有问题废物的完善方法，其结果是，以＞70％的良好的总产率获得了目的产物，它是将相应的对映纯或外消旋的ω-氨基-α-氨基酸选择性地在ω-氨基功能基上发生反应，得到通式(Ⅱ)化合物所得化合物(Ⅱ)进行氧化脱羧，得到通式(Ⅲ)化合物在酸的存在和无水条件下，化合物(Ⅲ)进行闭环反应，得到通式(Ⅰ)的盐

该方法的另一个优点是，所有溶剂的蒸汽可以大半地进行循环，从而最大限度地减少不可用废物的体积。

特别有益的是，在碱性条件下，将ω-氨基-α-氨基酸或该羧酸的前体与通式(Ⅳ)的试剂反应，其中Y为氯、溴或甲氧基或O-C(=O)-OCH₃，R为(C₁-C₄)烷基(优选为直链形式)或芳基，得到通式(Ⅱ)化合物。这里所考虑的ω-氨基-α-氨基酸前体是市场上可得到的盐酸盐及其水合物，或化合物以其游离碱形式存在的约50％的水溶液。在特别优选的情况下，ω-氨基-α-氨基酸是赖氨酸。由Houben-Weyl 1977，Vol．XV／I，pp．468 etseq，这类反应大体上是已知的，但特别有利和适宜的是采用碳酸二甲酯(DMC)，因为它仅仅在ω-氨基功能基上，对ω-氨基-α-氨基酸提供出人意料的高选择性保护。

可以选择向由水和与水不互溶的有机溶剂组成的两相体系中引入该保护基。在这种情况下，证实可用的有机溶剂是脂肪烃、氯代脂肪烃和芳烃、或者醚和酮，适当的脂肪烃是n-戊烷、n-己烷、n-庚烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚、挥发油。

特别适当的氯代／溴代烃是氯仿、二氯甲烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、溴仿、二溴甲烷、1，2-二溴乙烷。

适当的芳烃是甲苯、1，2-、1，3-、1，4-二甲苯、1，3，5-三甲苯。

可考虑的醚是乙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二乙氧基乙烷。

特别优选的酮是甲基异丁基酮、二乙基酮、二异丙基酮、叔丁基甲基酮。

上述方法的优选实施方案是这样形成的，在由水和通式(Ⅳ)，并优选使用DMC制成的单相体系中，使ω-氨基-α-氨基酸或该羧酸的前体发生反应，可以任选地往该体系中加入与水互溶的有机溶剂：醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、叔丁醇、仲丁醇、异丁醇、乙二醇；其它水互溶性有机溶剂是醚，如THF、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇、二恶烷。

在上述反应中使用DMC作为酰化试剂时，采用DMC过量操作是有利的，以便对所用的ω-氨基-α-氨基酸提供尽可能大的ω-保护。相对于ω-氨基-α-氨基酸，过量可以多至10倍于DMC的当量。特别优选过量3-5当量。