[发明专利]具有NOS抑制作用的杂环化合物

说明书

技术领域

本发明涉及杂环化合物，更确切地涉及由通式(1)代表的具有一氧化氮合成酶(NOS)抑制作用的化合物，它抑制一氧化氮(NO)的产生，从而证实有效对抗被认为涉及过量NO或NO代谢物的病症和疾病，即脑血管疾病(脑出血、蛛网膜下出血、脑梗塞(动脉粥样化血栓性梗塞、腔隙性梗塞和心原性栓塞)、短暂性局部缺血发作和脑水肿)、外伤性脑损伤、脊髓损伤、疼痛(头痛(偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛和慢性阵发性头痛))、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫发作和吗啡耐受或依赖。本发明也涉及所述化合物的可能的互变异构体、立体异构体和旋光活性体，以及其药学上可接受的盐。本发明进一步涉及含有所述化合物或药学上可接受的盐作为活性成分的预防剂和治疗剂。

背景技术

日本脑血管疾病的死亡数在1970年达到最高，此后开始下降，这主要是由于急性期疗法的改进。尽管如此，脑血管疾病在成人疾病中仍然是仅次于癌症的第二个致死原因。关于脑血管疾病的发病率，大量统计调查显示它一般是恒定不变的，而且，日本老人发病数的增加速度大大快于世界上其他任何国家，鉴于这样一个事实，估计未来脑血管疾病患者数量将会增加，而不是减少。不断降低的死亡率和不断增加的老龄人口共同使脑血管疾病慢性期的情况多起来，这已经成为一个全国性的问题，不仅是个别的患者和普遍的社会，而且从医学经济学观点来看都是如此，这是因为慢性脑血管疾病患者不可避免地需要长期照顾。脑血管疾病最常见的情况是脑梗塞，也就是脑血管闭塞，血液从阻滞部位一直到外周部位都是缺乏的，导致局部缺血状态。脑梗塞在慢性期的症状几乎都是由神经元损失而引起的，而且为了从这些症状完全恢复，非常难以研制出药物或制定治疗方法。因此，不夸张地说，脑梗塞的治疗效果的改善取决于急性期患者如何能够进行具体目的在于保护神经元的治疗，他们的症状在多大程度上能够在急性期内得到改善。不过，目前在临床上使用的大多数药物都是抗血小板药、抗凝剂和血栓溶解剂，没有一个具有直接的神经保护作用(见峰松一夫等，《医药》，医学书院出版，32，1995；水泽英洋等，《内科》，南江堂出版，79，1997)。因此，需要研制出这样一种药物，它提供对脑血管疾病、特别是脑梗塞的有效治疗作用，其作用机理是完全新颖的，与常规的药物不同。

目前，基于基因DNA分析而得出的主要理论认为，NOS至少以三种异构形式存在，即，参与构成神经元的钙依赖性nNOS(1型)、参与构成血管内皮细胞的钙依赖性eNOS(3型)和钙依赖性iNOS(2型)，2型是由巨噬细胞及其他多种细胞中的细胞因子和／或脂多糖(LPS)的刺激作用所诱发合成的(Nathan等，《FASEB J．》16，3051-3064，1992；Nagafuji等，《分子化学与神经病理学》26，107-157，1995)。

人们已经提出了最有可能解释伴有脑缺血的脑组织损害的机理，它是一种包含下列顺序的途径：细胞外谷氨酸水平的升高、突触后上的谷氨酸受体的过度活化、细胞内钙水平的升高和钙依赖性酶的活化(Siesjo，《J．Cereb．Blood Flow Metab．》1，155-185，1981；Siesjo，《神经外科杂志》60，883-908，1984；Choi，《神经科学趋势》11，465-469，1988；Siesjo和Bengstsson，《J．Cereb．Blood FlowMetab．》9，127-140，1989)。已如上述，nNOS是钙依赖性的，因此这种类型NOS异构形式过度活化的抑制作用有助于NOS抑制剂的神经保护作用(Dawson等，《神经病学年鉴》32，297-311，1992)。事实上，nNOS的mRNA水平和含有nNOS神经元的数量在大鼠病灶性脑缺血后早期开始升高，它们的暂时改变与梗塞的发展一致(Zhang等，《脑研究》654，85-95，1994)。在利用NOS抑制剂N^G-硝基-L-精氨酸(L-NA)建立的小鼠病灶性脑缺血模型中，nNOS活性的抑制百分率和梗塞体积的减少百分率至少在产生明显的梗塞体积减少作用的剂量范围内是彼此相关的(Carreau等，《欧洲药理学杂志》256，241-249，1994)。另外据报道，在nNOS麻醉的小鼠中，病灶性脑缺血后所观察到的梗塞体积显著小于对照(Huang等，《科学》265，1883-1885，1994)。