[发明专利]核苷代谢的抑制剂

说明书

本申请是美国专利申请08／949，388的部分继续申请，后者于1997年10月14日提交，它的内容作为参考文献被全部引入本文。

本发明涉及一些核苷同类物，这些化合物作为药物的用途，含有这些化合物的药物组合物和这些化合物的制备方法。

嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)可以催化核糖核苷及脱氧核糖核苷的磷酸化断裂，例如胍和次黄嘌呤，得到相应的糖－1－磷酸酯以及胍、次黄嘌呤或其它嘌呤碱。

缺乏嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)的人由于dGTP的积蓄以及其对兴奋的T－淋巴细胞的毒性，患有特殊的T－细胞免疫缺损。由于这一点，抵抗PNP的抑制剂是具有免疫抑制活性的，并且具有T－细胞恶性肿瘤抵抗活性。在临床上，采用9－(3－吡啶基甲基)－9－脱氮杂胍局部治疗牛皮癣以及口服治疗T－细胞淋巴瘤和免疫抑制已经取得了一些进展(BioCryst Pharmaceuticals，Inc)。该化合物对酶的IC₅₀值为35nM。在动物研究中，小鼠耳接触敏感肿胀分析中达到活性需要的剂量为50mg／kg。对于人类而言，这大约意味着3．5g／70kg。就此抑制剂而言，由于血液和哺乳动物组织中酶活性相对较高，很难抑制PNP。

核苷及脱氧核苷水解酶可以催化核苷及脱氧核苷的水解。在哺乳动物中没有发现这些酶，但是它们在一些原生寄生虫中是核苷补救(salvage)所需要的。嘌呤磷酸核糖基转移酶(PPRT)可以催化嘌呤碱向5－磷酸－α－D－核糖－1－焦磷酸酯的转化，生成嘌呤核苷酸5’－磷酸酯。原生质和其它寄生虫含有PPRT，其参与基本的嘌呤补救途径。恶性肿瘤组织也含有PPRT。某些原生寄生虫含有嘌呤核苷磷酸化酶，其也作用于嘌呤补救途径。可以预计核苷水解酶、嘌呤核苷磷酸化酶以及PPRT抑制剂可以干扰寄生虫的代谢，因此，可以用于抵抗原生寄生虫，PNP以及PPRT抑制剂可以干扰恶性肿瘤组织中的嘌呤代谢，因此可以用于抵抗恶性肿瘤组织。

本发明的目标是提供药物，其为PNP、PPRT和／或核苷水解酶的有效抑制剂。

附图简要描述图1：图1显示了在实施例1产物(化合物Ib)的不同浓度下，嘌呤核苷磷酸化酶活性随时间的变化。图2：图2显示了嘌呤核苷磷酸化酶活性进展曲线与动力学模型的配合。图3：图3显示了借助曲线fit方法得到的化合物Ib对于牛嘌呤核苷磷酸化酶抑制的K_i*测定。图4：图4显示了显示出化合物Ib对牛嘌呤核苷磷酸化酶慢发作抑制作用进展曲线。图5：图5显示了口服给予化合物Ib对于小鼠血液中PNP活性的作用。图6：图6显示了用原生质核苷水解酶进行的化合物Ib的K_i测定。图7：图7显示了显示出化合物Ib对嘌呤磷酸核糖基转移酶的5’－磷酸酯慢发作抑制作用的进展曲线。疟疾酶的抑制。图8：图8显示了化合物Ib的5’－磷酸酯对于人类嘌呤磷酸核糖基转移酶抑制的K_i*测定。

本发明的一个方面提供了具有下式的化合物或其互变异构体；或其制药上可以接受的盐类；或其酯类；或其前药，

其中，A为CH或N；B选自OH，NH₂，NHR，H或卤素；D选自OH，NH₂，NHR，H，卤素或SCH₃；R为任意取代的烷基，芳烷基或芳基基团；且X和Y独立地选自H，OH或卤素，除了当X或Y中的一个为羟基或卤素时，另一个为氢；并且Z为OH，或当X为羟基时，Z选自氢、卤素，羟基，SQ或OQ，Q为任意取代的烷基，芳烷基或芳基基团。

优选地，当B和／或D为NHR时，R为C₁－C₄烷基

优选地，当存在一或多个卤素时，它们选自氯和氟。

优选地，当Z为SQ或OQ时，Q为C₁－C₅烷基或苯基。

优选地，当D为H，或当D不为H时，B为OH。

更优选地，B为OH，D为H，OH或NH₂，X为OH或H，Y为H，最优选地，Z为OH，H或甲硫基，特别是OH。

式(Ⅰ)化合物(其中B和／或D为羟基基团)具有相应的酰胺烯醇型互变异构体的形式是比较可取的，它们大部分以酰胺的形式存在。烯醇型互变异构体表达的使用使得可以用较少的结构式来表示本发明化合物。

本发明还提供了具有下式的化合物或其互变异构体；或其制药上可以接受的盐类；或其酯类；或其前药，