[发明专利]作为基质金属蛋白酶抑制剂的β－磺酰基异羟肟酸的α－羟基、－氨基和卤代衍生物

说明书

本发明涉及β-磺酰基异羟肟酸的新的α-羟基、氨基和卤代衍生物，以及含有上述衍生物的药物组合物和上述衍生物的使用方法；本发明化合物是与组织降解有关的基质金属蛋白酶的抑制剂。

背景技术

结缔组织完整性受到损失的现象发生在许多病程中，包括骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、以骨质疏松为例的缺营养性骨质病、瘤转移(侵入和生长)、牙周炎、龈炎、角膜溃疡、皮肤溃疡、胃溃疡、炎症、哮喘以及其它与结缔组织降解有关的疾病。尽管这些疾病在发达国家中的发病率很高，但是，仍没有用以防止其所产生的组织损害的治疗方法。重要的科学证据证明结缔组织基质金属蛋白酶(MMPs)活性的失控是造成上述损害的原因，并且，因而这些该酶的抑制就成为介入治疗的目标(参见Matrisian，L.M.，Bases，Vol.14，pp445-463(1992)；Emonard，H.等人，Cellular and Molecular Biology，Vol.36，pp131-153(1990)；Docherty，A.J.P.等人，Annals of the Rheumatic，Vol.49，pp469-479(1990))。

异羟肟酸衍生物是一类已知的具有治疗活性的MMPs抑制剂，并且，现有技术的许多文献中都公开了各种异羟肟酸衍生物；例如，欧洲公开专利0606046A1公开了用作基质金属蛋白酶抑制剂的芳基亚磺酰氨基取代的异羟肟酸；国际公开专利WO 95/35275和WO 95/35276公开了用作基质金属蛋白酶抑制剂的氨磺酰异羟肟酸和羧酸衍生物；所有上述文献都涉及到氨磺酰异羟肟酸。本发明化合物是新的且与所有其它氨磺酰异羟肟酸不同，这反映在该化合物中以往的氮原子被碳原子所取代，即本发明提供了磺酰基异羟肟酸衍生物。

本发明化合物抑制属于基质金属蛋白酶族的各种酶，主要是基质溶素和明胶酶，因此可用于治疗基质金属内切蛋白酶疾病，如骨质疏松、瘤转移(侵入和生长)、牙周炎、龈炎、角膜溃疡、皮肤溃疡、胃溃疡、炎症、哮喘以及其它与结缔组织降解有关的疾病。

公开信息

欧洲专利申请EP 0780386A1公开了通过抑制这种基质金属蛋白酶，来治疗具有疾病的哺乳动物，使其病症得以减轻。

国际公开专利WO 97/24117公开了由芳基、杂芳基、芳甲基或杂芳甲基取代的异羟肟酸化合物，在对患有与肿瘤坏死因子(TNF)生理有害过量有关的疾病患者进行治疗时，该化合物对抑制TNF的产生或生理作用尤其有效。

国际专利申请PCT/US 97/16348公开了作为基质金属蛋白酶抑制剂的β-磺酰基异羟肟酸。

本发明化合物是一种全新的，且与上述异羟肟酸不同的化合物，其中在异羟肟酸酯基的α-位带有羟基、氨基或氟，而在β-位带有两个氢原子。

发明概述

本发明提供的通式I新型化合物或其可药用盐其中：R₁是

a)C_4-12烷基，

b)C_4-12链烯基，

c)C_4-12炔基，

d)-(CH₂)_h-C_3-8环烷基，

e)-(CH₂)_h-芳基，或

f)-(CH₂)_h-het；R₂是

a)C_1-12烷基，

b)C_2-12链烯基，

c)C_2-12炔基，

d)-(CH₂)_h-C_3-8环烷基，

e)-(CH₂)_h-C_3-8环链烯基，

f)-(CH₂)_h-芳基，

g)-(CH₂)_h-het；

h)-(CH₂)_h-Q，