[发明专利]喜树碱的光学纯类似物、光学纯合成中间体及其制备方法

说明书

喜树碱是一种天然化合物，其最初是从被称为喜树的中国植物的树叶和树皮中分离得到的(参见，Wall等，美国化学会志(J.Amer.Chem.Soc.)88：3888(1966))。喜树碱是一种五环化合物，由与6个环节α-羟基内酯稠合的中氮茚并[1，2-b]喹啉片段组成。带有α-羟基的20位碳是不对称的，因此使分子具有旋光力。喜树碱的天然形式在碳20具有绝对“S”构型，其相当于如下结构式：

喜树碱对多种癌细胞系具有抗增殖活性，包括人的结肠、肺和乳腺肿瘤细胞系(Suffness，M等：生物碱的化学和药理学，Bross A.编，25卷，73页(Acedemic Press，1985))。有人认为喜树碱的抗增殖活性与其对DNA拓扑异构酶I的抑制活性有关。

已证实α-羟基内酯是喜树碱的体内及体外活性所必需的(喜树碱：新的抗癌剂，Putmesil，M等编，27页(CRC Press，1995)；Wall M.等，癌症研究(Cancer Res.)55：753(1995)；Hertzberg等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)32：715(1982)和Crow等，药物化学杂志，35：4160(1992))。最近，本申请人制备了一类新的喜树碱类似物，其中用β-羟基内酯代替了喜树碱天然的α-羟基内酯(参见专利申请WO97/00876)。

本发明的目的是提供新的制备对映体纯的合成中间体以及新的喜树碱对映体纯类似物的方法。

首先，本发明的目的是提供与已知的所有化合物均不相同的新的喜树碱类似物，其特征在于该化合物具有下式(I)和(II)所示的结构或是式(II)化合物的盐，例如下式(III)所示的结构合成这种类型的光学纯化合物的关键中间体是如下通式M所示的产物其中R表示1-10个碳原子的直链或支链烷基。优选R表示乙基。

式(I)和(II)的化合物可以通过如下方法制备：-将下式化合物

                  (+)-EHHOPD分别与如下式N₁或N₂所示的化合物之一偶联：分别生成式O₁的化合物或式O₂的化合物：-然后将化合物O₁环化得到式(I)化合物；将化合物O₂环化生成式(II)化合物，该化合物在成盐后可以生成式(III)的化合物。

以其中R表示乙基的通式M化合物和N₁或N₂为原料制备化合物O₁或O₂可以通过本领域技术人员已知的Mitsunobu’s反应来完成(参见Mitsunobu，O.等，合成(Synthesis)，1页(1981))。通过用膦如三苯膦和偶氮二甲酸酯衍生物如偶氮二甲酸二乙酯或二异丙酯在非质子溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中处理，将化合物N的羟基功能基用亲核试剂如化合物M或其去质子化的衍生物取代。将化合物O₁和O₂环化生成式(I)和(II)化合物的反应优选在钯催化剂(例如二乙酸钯)的存在下、在碱性条件(例如由碱性乙酸盐产生的碱性，并选择性地含有相转移剂如四丁基溴化铵)和非质子溶剂如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中、在50-120℃的温度下进行(R.Grigg等，四面体(Tetrahedron)46，4003页(1990))。

本发明还提供以上所定义的通式M的化合物。该化合物可用于生产药物。

式M的化合物可以按照本发明的新方法合成，该方法包括如下连续的步骤：-将下式的外消旋叔丁酯(其制备方法可以参见专利申请WO 97/00876)用三氟乙酸室温处理18小时以生成相应的羧酸；-然后将以上得到的酸的奎尼丁盐在异丙醇中于30℃以上、优选50℃加热，然后将反应液冷却至室温，从而使上述酸的一种对映体的盐形成结晶而另一种对映体的盐仍保留在溶液中，其阴离子如下所示：-将未结晶的对映体盐的异丙醇溶液浓缩，用盐酸处理并搅拌，生成如下所示的通式A的化合物-然后将通式A的化合物与吸附在湿碳上的钯接触，然后向混合物中加入甲酸铵或甲酸以生成如下通式B所示的脱苄基产物：-然后在二环己基碳二亚胺的作用下使通式B的化合物环化得到如下通式C的内酯化合物-最后，将通式C的内酯化合物的-OCH₃基团在碘化钠和三甲基甲硅烷基氯的作用下转变成羰基，生成如下通式M的化合物。