[发明专利]制备吡啶衍生物的方法

说明书

发明领域

本发明涉及制备亚砜的方法，该亚砜可用作一种药物，例如胃酸分泌抑制剂或抗溃疡剂，或者可用作制备药物的中间体，如JP-A1-6270(实施例32)、JP-A 61-50978(实施例2)、JP-A 54-141783(实施例21)、JP-A 61-22079等所述，该方法具有较高的产率、纯度和安全性。

现有技术

按照惯例，亚砜是通过用氧化剂氧化硫醚来进行制备的，氧化剂例如过氧化氢、间氯过苯甲酸、次氯酸钠和亚溴酸钠，该方法如JP-A1-6270(EP-268956，US-5045552)、JP-A 61-50978(EP-174726，US-4628098)、JP-A 54-141783(EP-5129，US-4255431)或JP A61-22079(EP-166287，US-4758579)所述。(见下式，其中R¹至R⁴具有下述相同含义)。

在上述氧化剂中，从易于称量、贮存稳定性和反应活性等方面来看，经常使用的是间氯过苯甲酸。

例如在JP-A 1-6270的实施例32中，用0.96当量(以纯度为基础)间氯过苯甲酸氧化硫醚，得到亚砜，产率为80％，该产率在工业上是不能令人满意的。

不利的是，根据反应条件，反应在生成亚砜的阶段并不停止，而是进一步发生副反应，使一部分所生成的亚砜进一步被氧化为砜，如下列反应流程所示。一旦生成了砜，就不仅仅是所需亚砜的产率降低的问题了，而且由于二者之间的物理化学性质非常接近，难以进行分离和纯化。(式中的R¹至R⁴具有下述相同含义)。

另外在JP-A 1-6270等中，氧化反应是在二氯甲烷(亚甲基氯)中进行的，但是从环境保护的观点来看，存在一个卤代烃溶剂永远不能在工业上使用的问题。

另外，由于间氯过苯甲酸较为昂贵，极不利于降低生产成本。还有，间氯过苯甲酸被列为危险物，因此在使用和贮存时需要格外注意，不利于大规模操作。

如上所述，目前尚未确立一种工业上优异的制备亚砜(II)的方法。因此，需要一种新颖又优异的制备亚砜(II)的方法。

发明的公开

为了解决上述问题，本发明人进行了深入细致的研究。结果发现，制备所需亚砜(II)的产率可以是良好的，不生成副产物砜，而且安全，无需使用任何卤代烃溶剂，从而完成了本发明。

本发明是一种用于制备由下式(II)代表的亚砜(II)的方法：

(其中R¹至R⁴具有下述相同含义)，该方法是a)在酸酐或金属催化剂的存在下，使用过硼酸盐，或者b)在碱的存在下，使用N-卤代琥珀酰亚胺、1，3-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲或二氯异氰尿酸盐氧化由下式(I)代表的硫醚(I)：

(其中R¹代表氢原子、甲氧基或二氟甲氧基；R²代表甲基或甲氧基；R³代表3-甲氧基丙氧基、甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基；R⁴代表氢原子或甲基)。

更确切地说，硫醚(I)是一种等同于如JP-A 1-6270所述的2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑的化合物、如JP-A 61-50978(实施例1)所述的化合物(R¹＝H、R²＝CH₃、R³＝H、R⁴＝CH₂CF₃、n＝0；化学名：2-{[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑)、作为如JP-A54-141783(实施例21)所述化合物前体的5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑、或作为如JP-A61-22079所述化合物前体的5-二氟甲氧基-2-[(4，5-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑，也是本发明的原料。所有这些化合物均可以按照各自公开的方法制备。