[发明专利]具有拮抗作用的环氮杂肽

说明书

本发明是关于式I中的化合物及其盐：

        环-(aArg-aGly-aAsp-aX-aY)其中：aArg为精氨酸(Arg)或氮杂-精氨酸(aza-Arg)aGly为甘氨酸(Gly)或氮杂-甘氨酸(aza-Gly)aAsp为天冬氨酸(Asp)氮杂-天冬氨酸(aza-Asp)aX，aY，分别为选自下列一组氨基酸的一个氨基酸残基：丙氨酸

(Ala)，天冬酰胺(Asn)，天冬氨酸(Asp)，精氨酸(Arg)，

半胱氨酸(Cys)，谷氨酰胺(Gln)，谷氨酸(Glu)，甘氨

酸(Gly)，组氨酸(His)，异亮氨酸(Ile)，亮氨酸(Leu)，

赖氨酸(Lys)，甲硫氨酸(Met)，Nle，鸟氨酸(Orn)，

苯丙氨酸(Phe)，Phg，脯氨酸(Pro)，丝氨酸(Ser)，

苏氨酸(Thr)，Tic，苏氨酸(Trp)，酪氨酸(Tyr)，缬

氨酸(Val)，NH-Q-CO-或相应的氮杂氨基酸。Q为具1-6碳原子的亚烷基。其中：

式I中所述的氨基酸中至少有一种的α碳为氮杂所取代，

其中所述的氨基酸也可以被衍生，并且氨基酸残基通过α-氨基或氮杂基团(aza group)和α-羰基以肽的形式彼此连接，

如果其中有光学活性的氨基酸或氨基酸衍生物的残基，则同时包括D和L型。

在EP 0 632 053，DE 195 38 741或EP 0 683 173中公布了类似的环肽化合物。

本发明是基于发现具有有用特性的新化合物，尤其是可用于生产药物的新化合物，的目的之上的。

已发现式I中的化合物和它的盐具有非常有价值的药用特性以及良好的可耐受性。它们是整联蛋白的显著抑制剂，尤其是抑制α_v-，β₃-，或β₅-整联蛋白受体和配基的相互作用，例如，纤维蛋白原和β₃-整联蛋白受体的结合。这些化合物对整联蛋白α_vβ₁，α_vβ₃，α_vβ₅，α_IIbβ₃以及α_vβ₆，α_vβ₈具有独特的活性，尤其是针对玻连蛋白受体α_vβ₃的强选择性抑制剂已被发现。

这种作用可以用，例如，J.W.Smith et al在J.Biol.Chem.265，12267-12271(1990)中所描述的方法分析测量。P.C.Brooks，R.A.Clark和D.A.Cheresh在Science 264 569-71(1994)中描述了血管发生的起源依赖于血管整联蛋白与细胞外基质蛋白之间的相互作用。

P.C.Brooks，A.M.Montgomery，M.Rosenfeld，R.A.Reisfeld，T.-Hu，G.Klier和D.A.Cheresh在Cell 79，1157-64(1994)中描述了利用环肽抑制这种作用从而引起血管发生细胞的凋亡的可能性。

作为GpIIb/IIIa的拮抗剂(antagonist)，式I中的阻止整联蛋白受体和配基的相互作用，例如，阻止纤维蛋白原和纤维蛋白原受体相互作用，的化合物能防止肿瘤细胞通过转移而扩散。这通过以下的观察结果得到证实：

这些化合物能抑制金属蛋白酶对整联蛋白的结合从而防止细胞利用该蛋白酶的酶活。已发现的一个例子是环-RGD肽抑制MMP-2(基质-金属蛋白酶-2)和玻连蛋白受体α_vβ₃的结合，这在P.C.Brooks et.al.Cell 85，683-693(1996)中有所描述。

肿瘤细胞从局部肿瘤扩散到循环系统是通过肿瘤细胞和血小板相互作用形成微聚集物(微血栓)而实现的。在微聚集物中，肿瘤细胞受屏蔽保护，从而不被免疫系统的细胞所识别。微聚集物可固定到血管壁上，通过这种方式使肿瘤细胞便于进一步侵入到组织中。

由于微血栓的形成是由纤维原蛋白与激活的血小板细胞上的纤维原蛋白受体介导的，GPIIa/IIIb拮抗剂可被认为是一种有效的转移抑制剂。