[发明专利]法尼基转移酶抑制剂与HMGCoA还原酶抑制剂结合用于治疗癌症

说明书

本发明涉及使用法尼基转移酶(FTase)抑制剂与羟甲基glutaryl辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂结合治疗哺乳动物中的癌症。

致癌基因是一种基因，它在活化时，按照信号转导变异途径编码蛋白组分导致对细胞生长和有丝分裂的异常刺激。致癌基因在培养细胞中的表达导致细胞转化，其特征在于细胞能在软琼脂中的生长且细胞生长因缺乏非转化细胞中显示的接触抑制而密集地聚集。

一些致癌基因的突变和/或过度表达经常与人类的癌症和其它涉及异常(即，非调控)细胞生长的病症有关。例如，活化的Ras致癌基因的表达或其它经过致癌突变的基因对Ras蛋白的活化可引起良性和恶性肿瘤的生长。发生在其它增殖性疾病中良性和恶性细胞的异常细胞生长可由异常的Ras活化引起。Ras的变异致癌基因型在很多人类癌症中都可见到，特别是在结肠癌和胰腺癌中特别显著，多于50％(Kohl等.，Science，Vol.260，1834-1837，1993)。Ras致癌基因在约40％的固体恶性肿瘤中表达，其对常规的化疗是反应迟钝的。K-Ras同种型在约90％的胰腺癌和约40％的结肠癌和肺癌中表达。H-Ras同种型在约40％的头部和颈部癌中表达。N-Ras同种型在大多数甲状腺癌和约25％的急性骨髓性白血病中表达。为了获得正常细胞向癌细胞或显示异常生长的良性细胞转化的能力，如下所述，Ras致癌蛋白的前体必须进行位于羧基末端四肽的半胱氨酸残基的法尼化基(farnesylation)。因此催化此修饰的酶，即法尼基转移酶的抑制剂可用作由Ras导致的转化形成的肿瘤的抗肿瘤剂。

K-Ras同种型在完整细胞中既可被法尼基化又可被香叶基-香叶基化。法尼基酶(FTase)的有效抑制剂对于FTase具有高度选择性，相反，香叶基香叶基转移酶I(GGTaseI)不能阻断突变K-Fas的异戊二烯化，因此对于K-Ras表达的肿瘤细胞生长抑制是无效的。

本发明的发明者发现使用低剂量的HMG CoA还原酶抑制剂和有效的选择性FTase抑制剂结合给药可阻断K-Ras异戊二烯化和K-Ras功能，也可阻断H-Ras异戊二烯化及其功能。蛋白异戊二烯转移酶FTase和GGTase I的活性分别依赖于类异戊二烯底物，法尼基和香叶基香叶基焦磷酸(geranylgeranyl-pyrophosphates)的浓度。甲羟戊酸是类异戊二烯途径中的第一个定型中间物，且其合成依赖于HMG CoA还原酶的活性。化合物如洛伐他汀和康巴新(compactin)，它们是HMGCoA还原酶的紧密结合抑制剂，可阻断甲羟戊酸的形成并因此阻断类异戊二烯途径。因此，它们可抑制FTase和GGTase I。

上述两类药物(FTase抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂)中化合物的治疗效果可认为是有协同作用的。本发明发现使用FTase抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂结合给药可克服使用它们分别给药的缺陷。预期它们的结合给药对于单独给药无效的情况是有效的。

日本专利申请JP7316076A，公开于1995年12月5日，涉及一种抗癌药物组合物，其含有柠檬烯，它虽然不是FTase抑制剂，但是显示可减少包括起源于甲羟戊酸的异戊二烯化合物向Ras和Ras相关蛋白的转化，而普伐他汀是一种HMG CoA还原酶抑制剂。

本发明涉及用于治疗包括人在内的哺乳动物中癌症或良性增殖性疾病的药物组合物，包括FTase抑制剂，HMG CoA还原酶抑制剂和药学上可接受的载体，其中活性组分在该组合物(即，FTase抑制剂和HMGCoA还原酶抑制剂)中的存在量应使组合物在治疗癌症或良性增殖性疾病中是有效的。

本发明还涉及治疗包括人在内的哺乳动物中癌症或良性增殖性疾病的方法，包括对所述哺乳动物使用含有FTase抑制剂，HMG CoA还原酶抑制剂和药学上可接受的载体的抗癌或抗增殖有效量的药物组合物给药。

本发明还涉及治疗包括人在内的哺乳动物中癌症或良性增殖性疾病的方法，包括对所述哺乳动物使用FTase抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂以这两种活性试剂混合对于治疗癌症或良性增殖性疾病有效的量给药。

本发明还涉及用于抑制包括人在内的哺乳动物中异常细胞生长的药物组合物，包括FTase抑制剂，HMG CoA还原酶抑制剂和药学上可接受的载体，其中活性组分在该组合物(即，FTase抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂)中的存在量应使组合物在抑制异常细胞生长中是有效的。