[发明专利]法尼基转移酶抑制剂与HMGCoA还原酶抑制剂结合用于治疗癌症

权利要求书

1、用于治疗哺乳动物中癌症或良性增殖性疾病的药物组合物，包括FTase抑制剂，HMG CoA还原酶抑制剂和药学上可接受的载体，其中FTase抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂的存在量应使组合物在治疗癌症或良性增殖性疾病中是有效的。

2、按照权利要求1的药物组合物，其中FTase选自：(a)下式化合物

其中R¹和R²分别选自-(CH₂)_p(5-10员杂环)，-(CH₂)_p(C₆-C₁₀芳基)，烯丙基，炔丙基和C₁-C₆烷基，其中p是0-3，所述烷基和所述R¹和R²基团的烷基部分可被1-3个R⁹取代基任意取代，且所述R¹和R²基团的芳基和杂环基部分可被1-3个分别选自卤素和R⁹的取代基取代；

R³是-(CH₂)_m(1-或2-金刚烷基)，-(CH₂)_m(C₃-C₁₀环烷基)，-(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)，C₁-C₁₀烷基，或

其中m是0-6，且所述环烷基和烷基可任意含有1或2个双键或三键；

X¹，X²和X³分别是任意含有1或2个双键或三键的C₁-C₇不饱烷基，X⁴是一个键或任意含有1或2个双键或三键的C₁-C₇不饱烷基，且在通式(B)中，X⁴部分可连接在X¹部分上任何可能的碳原子上；

R⁴是C₆-C₁₀芳基，5-10员杂环基或C₁-C₆烷基，其中所述每个R⁴基团可被1-3个R⁵取代基任意取代；

每个R⁵分别选自卤素，硝基，氰基，苯基，-C(O)OR⁶，-SO₂NR⁶R⁷，-NR⁶R⁸，-C(O)R⁶，-OR⁶，-C(O)NR⁶R⁸，-OC(O)NR⁶R⁸，-NR⁸C(O)NR⁸R⁶，-NR⁸C(O)R⁶，-NR⁸C(O)O(C₁-C₄烷基)，-C(NR⁸)NR⁸R⁶，-C(NCN)NR⁸R⁶，-C(NCN)S(C₁-C₄烷基)，-NR⁸C(NCN)S(C₁-C₄烷基)，-NR⁸C(NCN)NR⁸R⁶，-NR⁸SO₂(C₁-C₄烷基)，-S(O)_n(C₁-C₄烷基)其中n是0-2，-NR⁸C(O)C(O)NR⁸R⁶，-NR⁶C(O)C(O)R⁸，噻唑基，咪唑基，噁唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，和任意被1-3个氟取代基取代的C₁-C₄烷基；

每个R⁶和R⁷分别是氢或C₁-C₄烷基；

每个R⁸分别是R⁶或-OR⁶；且

每个R⁹分别选自氰基，R⁶，-OR⁶，-OC(O)R⁶，-C(O)OR⁶，-C(O)NR⁶R⁷，-NR⁶R⁷，-NR⁶R⁸，-SO₂NR⁶R⁷，和被羟基取代的C₁-C₄烷基；和

(b)下式化合物及其药用盐或

其中R¹是氢，卤素(例如，氯，氟，溴或碘)，氰基，羟基，硝基，三氟甲基，-NHR⁵，-NR⁵R⁵，R⁵，-OR⁵或-S(O)_m-R⁵；

R²是-(CH₂)_n-Y或-OCOR⁵；

R³是4-，3-，或2-吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，2-氟-4-吡啶基或3-氟-4-吡啶基；

R⁴是1-金刚烷基或2-金刚烷基；

Y是氢，羟基，氨基，氰基，-NHR⁵，-NR⁵R⁵，-NHCOR⁵，-NHCOR⁵，-NHCO₂R⁵，卤素，OR⁵，-S(O)_mR⁵，-CO₂H，-CO₂R⁵，-CO₂R⁵，-CONR⁵R⁵，-CONHR⁵，-CONH₂，-COR⁵，-CH＝CHCO₂R⁵，-OCOR⁵，苯基，被W取代的苯基，-C≡CCO₂R⁵，-CH＝CHR⁵或-C≡CR⁵；

每个R⁵分别是(C₁-C₄)直链或支链烷基，苯基或苄基，其中所述苯基和所述苄基的苯基部分可被卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C₁-C₄)直链或支链烷基，(C₁-C₄)直链或支链烷氧基，，苯基，苄基，(C₁-C₄)烷基氨基，二[(C₁-C₄)烷基]氨基，或-S(O)_m-(C₁-C₄)直链或支链烷基任意取代；

每个W分别是卤素，R⁵，羟基，-OR⁵，硝基，氨基，-NHR⁵，-NR⁵R⁵，氰基或-S(O)_m-R⁵；

m是0，1或2；

n是1-7；

p是0或1；

E¹和E²分别选自氢，卤素，(C₁-C₃)烷基，羟基，(C₁-C₃)烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，氨基，(C₁-C₃)烷基氨基和二[(C₁-C₃)烷基]氨基；

及其药学上可接受的盐。

Het’和Het”分别选自含有1-4个氮原子的6员杂环，其可任意被选自(C₁-C₃)烷基，卤素，羟基，(C₁-C₃)烷氧基，氨基，(C₁-C₃)烷基氨基和二[(C₁-C₃)烷基]氨基的取代基任意取代；和(c)下式化合物其中虚线代表任意的双键；

当它是通过双键连接到A环时，Z是氧或硫，且当Z通过单键连接到A环时，Z是羟基，(C₁-C₁₀)烷基-S-，(C₁-C₁₀)烷基-SO-，(C₁-C₁₀)烷基-SO₂-，金刚烷-2-基-S-，萘基-S-，苄基-S-，苯基-C(＝O)CH₂-S-，(C₁-C₆)烷基-O-C(＝O)-CH₂-S-或(H，H)(即，Z代表两个氢原子，每个都通过单键与A环连接)，且其中所述萘基和苯基以及所述苄基的苯基部分可被1-3个分别选自任意被1-3个选自氟原子的取代基取代的(C₁-C₆)烷基，任意被1-3个选自氟原子的取代基取代的(C₁-C₆)烷氧基，卤素(例如，氯，氟，溴或碘)，氨基，(C₁-C₆)烷基氨基，[二-(C₁-C₆)烷基]氨基，氰基，硝基，(C₁-C₆)烷基-SO_n-，其中n是0，1或2，-COOH，-COO(C₁-C₆)烷基和-C(O)NH(C₁-C₆)烷基的取代基任意取代；

X是NR¹或CHR¹；

当A环是饱和环时(即当A环不含双键时)R¹是氢，(C₁-C₆)烷基或(C₁-C₆)烷基苯基，且当A环含有双键时R¹不存在；

R²选自萘基，苯基，(C₁-C₆)烷基苯基，1-金刚烷基，2-金刚烷基，(C₁-C₈)直链或支链烷基，(C₃-C₁₀)环烷基和(C₈-C₃₀)双环或三环烷基；其中所述(C₃-C₁₀)环烷基和所述(C₈-C₃₀)双环或三环烷基可任意被羟基取代；且其中所述金刚烷基可被1-3个分别选自(C₁-C₆)烷基，卤素和羟基的取代基任意取代；和

R³和R⁴分别选自苄基，其中所述苄基的苯基部分可被氨基或硝基任意取代；氢，苯基，(N≡C)-(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)烷基-O-C(＝O)-(C₁-C₆)烷基和Het-CH₂，其中Het选自2-，3-，或4-吡啶基，呋喃基，四氢呋喃基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，异恶唑基，噻吩基和三唑基；

条件是(a)在任何一个化合物中存在的两个虚线中不多于一个代表双键，(b)当Z是(H，H)时，X是CH₂，(c)当Z是氧或(H，H)且X是CHR¹，时，R¹必须是H，(d)当Z是硫且X是NR¹，R¹必须是氢，和(e)R³和R⁴之一必须是Het-CH₂，且

(d)下式化合物及其用盐。