[发明专利]化合物

说明书

发明领域

本发明涉及为氨基嘧啶类衍生物的新化合物。本发明也涉及包括所述化合物的制备方法、含有它们的组合物以及它们作为药物的用途的相关方面。还提供了用于这些化合物生产的的化学中间体。

发明背景

通过特异的一氧化氮合成酶(NOSs)的作用在哺乳动物细胞中由L-精氨酸产生一氧化氮。这些酶分成两个不同的类型-组成NOS(cNOS)和诱导NOS(iNOS)。目前，已经鉴定了两种组成NOSs和一种诱导NOS。在组成NOSs中，内皮酶(ecNOS)涉及到平滑肌松弛和血压与血流的调节，而神经元酶(ncNOS)用作神经递质并似乎涉及到多种生物功能的调节例如大脑局部缺血。诱导NOS尤其与炎性疾病的发病机理有关。因此调节这些酶将在广泛疾病状态的治疗中提供相当大的潜力(J.E.Macdonald，Ann.Rep.Med.Chem.，1996，31，221-230)。

发明公开

依据本发明提供了式(I)化合物：其中：R¹代表氢、烷基C1至6、烷氧基C1至6、卤素或三氟甲基；R²代表氢或烷基C1至6；A代表含有可以相同或不同的并选自O、N和S的1至3个杂原子的五员杂环芳环；或者为含有1至3个氮原子的六员杂环芳环；(i)R³代表苯基、含有1至3个氮原子的六员杂环芳环或含有为可以相同或不同的并选自O、N和S的1至3个杂原子的五员杂环芳环，其中苯基或杂环芳环可任选由烷基C1至6、链烯基C2至6、炔基C2至6、烷氧基C1至6、卤素、羟基、烷硫基C1至6、氰基、三氟甲基、硝基或基团-NR⁵R⁶取代；并且R⁴、R⁵和R⁶独立地代表氢或烷基C1至6；或者(ii)R³代表烷基C1至8、链烯基C2至8或炔基C2至8；并且R⁴代表氢或烷基C1至6；或者(iii)R³和R⁴共同代表(CH₂)_a·Z·(CH₂)_b，Z代表N(COOR⁷)，其中R⁷代表烷基C1至6或卤代烷基C1至6，或R⁷代表基团(CH₂)_nYR⁹其中n代表2至5的整数，Y代表O、S或一个键和R⁹代表由卤素或硝基任选取代的烷基C1至6或者R⁹代表由烷基C1至6、卤素或硝基任选取代的苯基；并且a和b独立地代表1至3的整数，条件是a+b是3或4；或者(iv)R³和R⁴共同代表(CH₂)_a·Z·(CH₂)_b，Z代表N(COR⁸)，其中R⁸代表苯基、含有1至3个氮原子的六员杂环芳环或含有可以相同的或不同的并选自O、N和S的1至3个杂原子的五员杂环芳环，其苯基或杂环芳环可任选由烷基C1至6、烷氧基C1至6、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、烷基磺酰基C1至6或氨基磺酰基取代；和a和b独立地代表1至3的整数条件是a+b是3或4；或其药学上可接受的盐、对映体、外消旋体和互变异构体。

本发明进一步提供了这样的化合物或其药学上可接受的盐、对映体、外消旋体或互变异构体的制备方法。

本发明也提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映体、外消旋体或互变异构体作为药物的使用。

本发明另一个方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映体、外消旋体或互变异构体在治疗或预防其中抑制一氧化氮合成酶活性是有益的疾病或症状的药物制备中的用途。

本发明的一个更特别的方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映体、外消旋体或互变异构体在用于治疗或预防炎性疾病的药物的制备中的用途。

本发明也提供了处理或减少其中抑制一氧化氮合成酶活性是有益的疾病或症状的危险的方法，该方法包括对于患有或有患所述疾病或症状危险的人给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映体、外消旋体或互变异构体。