[发明专利]用作细胞增生抑制剂的氰基酰胺类

说明书

本发明涉及迄今未知的一类化合物，这类化合物显示对不需要的细胞增生如皮肤细胞和癌细胞有很强的抑制活性，及含有这种化合物的药物制剂，这种制剂的剂量单位，以及它们在治疗和预防以异常的细胞分化和/或细胞增生为特征的疾病，如牛皮癣和癌症方面的用途。

本发明化合物由通式I或其互变异构形式表示，与吡啶的连接在2-、3-或4-位上，其中R₁代表一个或多个相同或不同的取代基，包括：氢，卤素，氨基，三氟甲基，硝基，氰基，羧基，或碳原子数为1-4的烷基，烷氧基或烷氧羰基；Q代表C₄-C₉二价烃基，它可以是直链、支链、饱和或不饱和烃基；X代表亚甲基，氧，硫或氮；及R代表氢，或代表一个或多个相同或不同的取代基，包括：羟基，氨基，卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，氨基甲酰基，亚甲基二氧基，或碳原子数为1-4的烷基，烷氧基，烷硫基，烷基氨基或烷氧羰基。

如果本发明化合物含有一个或多个不对称碳原子，则这些化合物可以构成光学异构体或非对映体。本发明还包括这些异构体及其混合物。

本化合物可以其盐的形式使用，该盐由化合物与可药用无机酸或有机酸形成，这些酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，磷酸，硫酸，硝酸，4-甲苯磺酸，甲磺酸，甲酸，乙酸，丙酸，柠檬酸，酒石酸，琥珀酸，苯甲酸和马来酸。

即使本化合物在肠道给药后可以被很好地吸收，但在一些情况下，将本化合物制成适当的生物可逆衍生物形式会更有利，例如，制成所谓前药，优选衍生物形式，其生理化学性质将促进改善所说化合物在生理pH下的溶解性和/或吸收性和/或生物利用度。

例如，所说衍生物是本发明化合物的吡啶基N-氧化物衍生物，例如，在惰性溶剂如二氯甲烷中，用适当氧化剂如3-氯过苯甲酸对吡啶基N进行氧化来制备这些化合物。

也可以使用其它适于改善所说化合物的生理化学性质和/或溶解性的方法。

英国专利1,489,879中所述N-烷基-N’-氰基-吡啶基胍是有效的钾通道活化剂，其作为非常有效的前毛细血管舒张药，可减少动物和人整个(血管)末梢的阻力，因此被用作抗高血压药。已经报道具有相同生物活性与N-烷基-N’-氰基-吡啶甲脒密切相关的一系列化合物见(Nakajima，T.等人，《化学药物通讯(Chem.Pharm.Bull.)》，42，2475-2490(1994)，和美国专利5,223,508)。如国际专利PCT/DK93/00291(申请日1993年9月13日，公开号WO 94/06770)所述，将含芳氧基的基团引入上述UK专利所说脂肪基团得到对分离的组织和细胞更具特殊药物效果的结构，而且，与上述UK专利所述化合物的已有作用相比，该结构对来自钾通道的86Rb-射流无作用或作用可忽略。

以与现有技术中最佳化合物类似的浓度，用本发明化合物对培养基中的各种肿瘤细胞系的增生进行抑制(见表1)。与现有技术中的化合物相比，本发明化合物明显延长了患肿瘤鼠的存活时间。因此，本化合物非常利于用作抗肿瘤化疗药物。

用不同类型的人体癌细胞系对抑制肿瘤细胞增生进行研究。用于研究的细胞系是小细胞肺癌(NYH)和乳腺癌(MCF-7)，通用研究方法如下：