[发明专利]用于用近红外光诊断和用于治疗的酸不稳定的及可酶裂解的染料结构

说明书

本发明涉及用于用近红外辐射(NIR辐射)体内和体外诊断的酸不稳定的及可酶裂解的化合物，这些化合物用作光学诊断试剂和治疗剂的应用，以及含有这些化合物的诊断试剂。

近红外光成象是一种非侵入的诊断方法，其利用生物学组织对波长为650-1000nm的光的高通透性。与紫外光和可见光仅能穿透组织最多几毫米相反，用近红外光能穿透组织达几厘米。光的基本穿透深度很小的原因是内源性染料主要是血红蛋白和水的光吸收，而其在近红外光光谱范围内在650-1000nm具有最小光吸收值。这一最大光学组织透明度范围也因此被称为诊断/治疗窗口(Boulnois，J.，Lasers Med Sci 1986，1：47-66)。因此，在现代成象方法如诊断放射学、磁共振层面X线照相术或超声诊断之外，为诊断医生提供了另一种用于图示组织显现的方法(Haller，E.B.，Time-ResolvedTransillumination and Optical Tomography.J.Biomed Optics 1996，1：7-17)。

通过检测血红蛋白/脱氧血红蛋白的吸收而利用NIR辐射对婴儿大脑中的血流和氧合程度进行位点依赖性记录是已知并应用了许多年的方法(Jobsis，F.F.，科学1977，198：1264-67；Chance，B.；Leigh，J.S.，；Miyake，H.et al.，美国科学院学报1988，85：4971-75；Benaron，D.A.et al.，科学1993，33：396A)。

应用近红外辐射的基本问题是光的强散射，因此即使在不同的光学物理特性情况下，一个物体也不易与另一个边缘分明的物体及其周围区域区分开。当将物体从表面增加移动时，这一问题更突出，并可以认为在透照和检测荧光辐射情况下是最主要的限制因素。作为对比介质的染料可以反映组织的光学性质并导致被检测组织的吸收值和荧光度增加，因此即使位点分辨率较差也可以使检测结果很明确。在这种情况下，这种染料化合物的吸收性质可被用作成象信息。如果染料还具有以荧光辐射的形式发射所吸收的能量的性质，则这一性质也可作为成象信息。在这种情况下，单独检测相对于激发辐射具有向红效应的荧光辐射。这种情况的优势在于组织本身在NIR范围具有极低的固有荧光，因此背景是最小的。(S.Folli等，癌症研究54，2643-9(1994)；B.Ballou等，Cancer Immunol.Immunother.41，257-63(1995)；X.Li等，SPIE Vol 2389，789-98(1995))。

在荧光检测中，这一方面的前提条件是检测合适的差异即待检测的组织和周围组织之间的荧光发射的差异尽可能地大。原则上这一点可通过在给予物质后一定时间达到荧光染料的浓度差异来实现。尤其是在检测深层组织时，在使用不加限定浓度的物质时这一差异通常是不合适的。

本发明的一个目的在于提供一种克服了现有技术缺点的新化合物。

根据本发明，本发明的目的通过通式(I)的化合物实现：

                      (F-L)_m-A    (I)其中

F代表在600-1200nm间具有至少一个最大吸收的染料分子，

L代表连接结构，其含有一个酸不稳定的和/或可酶裂解的键，

m是一个1-80之间的数，

其中若m是一个1-3之间的数，则

A代表在600-1200nm间具有至少一个最大吸收的染料分子，

抗生素活性或细胞抑制活性的分子，生物分子，非生物学大

分子或者化合物B-(L-W)_o或D-(L-W)_o，其中

D是非生物学大分子，

B是生物分子，

L具有上述含义，

W代表抗生素活性或细胞抑制活性的分子，

o是一个1-20之间的数，

并且若m是一个4-80之间的数，则

A代表生物分子，非生物学大分子或者化合物B-(L-W)_o或D-(L-W)_o，其中

D，B，L，W和o具有上述含义。

本发明的化合物的针对近红外荧光发射的体内检测的特殊性质在于其具有很少或甚至没有荧光发射，只有在靶位点(例如肿瘤，炎症)这一结构被裂解后或者染料从这一结构中裂解出来之后才发生荧光信号的增强。因此，在待检测组织和周围组织之间荧光信号的有效差异表现在：

a)基于药物动力学机制的浓度差异和