[发明专利]含有R－和S－对映体分离部分的剂型

说明书

本发明涉及手性药物的新药物剂型的发现。

一些手性药物的不同对映体具有不同的治疗特性、和/或作用机理并且在一些情况下，它仍需要一起服用两种对映体。但是，当不同对映体的药物动力学特性不同时，例如由于代谢它们的速率的差异，在开始给药后随着时间的变化不同对映体之间的比例发生变化，这导致了药物功效的下降。在任何时间对映体的实际比例取决于许多因素，并且如果不同剂型提供不同对映体比例，对映体的实际比例可能还要复杂。现已观察到了维拉帕米不同对映体的功效，例如参见Longstreth，J.A.Clin.Pharmacol.(1993)18(第二版)：315-336和Gupta等，Eur.J.Pharm.Biopharm.(1996)42(1)：74-81。

按照本发明，药物剂型含有主要是手性药物的单一(+)-对映体的一部分和主要是该药物单一的(-)-对映体的另外分离的部分，而不是维拉帕米，其中在使用时，不同对映体从该剂型中以不同的速率释放。

当人体以不同速率吸收、代谢、分布或分泌手性药物的不同对映体时，可以把从该剂型中的释放速率理想地在整个给药期间安排成保持它们的初使比例，或者是50∶50或者是非消旋比例。通过按这种方式操作不同对映体的给药，使得对靶向器官所需的对映体的存在理想化，由此增加整个给药过程中药物的临床功效。

本发明对于具有不同功效、不同作用模式、不同选择性如对受体或酶或者不同毒性的手性药物的单个对映体给药也是有益的。

本发明对相应的具有副作用但该副作用仅存在于药物两种对映体中的一种的手性药物给药也是有益的。在这种情况下，对引起副作用的对映体具有不同的释放率是理想的，尽管这将取决于副作用的性质。

两种对映体度具有有效药理输入并且其中通过这些对映体的释放率来实现临床优点的手性药物的例子包括华法林、曲马朵、米安色林、卡维地洛、西酞普兰、多巴酚丁胺、氨鲁米特、阿夫唑嗪、塞利洛尔、西沙必利、丙吡胺、非诺多泮、氟卡尼、羟氯喹、异环磷酰胺、拉贝洛尔、美西律、普罗帕酮、替加氟、特拉唑嗪、硫辛酸、硫喷妥和扎考必利。并且优选华法林和曲马朵，最佳为曲马朵。

本发明涉及任何剂型，其中手性药物的两个对映体可是物理上能分离的或间隔的从而能够实现不同对映体的不同释放。这种分离或间隔可以是大规模的，例如把不同的对映体搀和到同时或随后给药的分离剂型中，即作为一个药剂盒，或者不同对映体的分离是小规模的，例如把不同对映体放于相同剂型中，尽管它们的物理分离是充分混合的，或者有时候为中间两部分。

在该申请的内容中，几乎是单一的对映体一般指的是一种对映体超过另外一种对映体至少70％(重量)，并且优选超过至少80％，最佳为90％或更高。进一步，对映体的非消旋比率指的是存在两种对映体，或者(-)-对映体的存在量超过(+)-对映体，或者相反。

通过本发明的剂型可以实现手性药物的不同对映体的许多释放曲线。例如，可以设计一种剂型使得一种对映体中速释放而另一种对映体持续或控制释放。在这种情况下，中速释放我们指的是在剂型给药后马上或在一个短暂的延迟之后，通常不超过5到10分钟发生相应对映体的释放，并且通常持续一段时期长达1到2小时。持续或控制释放一般我们指的是在该剂型给药后，延迟相应对映体的释放至少1小时并且经常更长，例如2小时或更多小时。在整个治疗期间，持续或控制释放可以是不变的或可变的。

本发明的剂型可以被设计为对映体中一种的释放快于另一种，或者在另一种之前，这取决于被治疗的病情或患者的类型。理想的是在特殊时期例如一天至少8小时，优选一天至少12小时，最佳一天24小时在靶向组织保持分离对映体的固定比率。所保持的比率可以是50∶50，或者是一种非消旋比，其中(+)-对映体的量大于(-)-对映体的量，或者相反。

在整个治疗期间，或者至少该期间的一部分内，其他的选择可以改变两种对映体的比率。例如，能够安排对映体中的一种或者两种的释放变化，从而使得(+)-对映体的相应比例或者(-)-对映体的相应比例随着时间增加或减少。例如通过对各对映体使用许多不同的释放包衣可以实现后者。