[发明专利]制备依普沙坦的方法

说明书

                     本发明的技术领域

本发明涉及制备依普沙坦(eprosartan)的方法。此化合物作为血管紧张素II受体拮抗剂描述在美国专利5185351中，其能用于治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭。

                     本发明的背景技术

美国专利5185351描述了制备咪唑化合物、尤其是制备依普沙坦的方法。虽然用在此专利中描述的方法制得了其中所要求保护的咪唑化合物，但是当以工业规模制备咪唑化合物例如依普沙坦时，此制备方法仍需要改进。

现在已经发现，依普沙坦可通过三步反应制备。这三步是：(步骤1)区域选择性地保护2-正丁基-4-甲酰基咪唑；(步骤2)步骤1产物与(2-噻吩基甲基)丙二酸单C_1-4烷基酯之间的反应；和(步骤3)生成季盐，然后进行碱处理和酸化。当大规模制备应用于医疗事业的依普沙坦时，此合成路线的效率以及依普沙坦的质量和产率就显得特别重要。

                      本发明的描述

本发明提供了制备依普沙坦，即式(I)所示的化合物(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸或其可药用盐的方法，其中包括以下步骤：(i)用碱处理式(II)化合物，然后与区域选择性氮保护剂例如丙烯酸的C_1-4烷基酯衍生物反应；

(ii)在催化剂存在下，用式(III)化合物与式(IV)化合物反应，其中R1是氮保护基团，是由(1)连接所述氮原子与吸电子基团例如酯(COOR″，其中R″＝C_1-4烷基)、酸、羰基、腈、砜或亚砜的亚乙基桥或(2)连接所述氮原子与新戊酸酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基、甲氧基、叔丁氧基或苄氧基的亚甲基桥组成，其中R′是C_1-4烷基；

(iii)在升高的温度下，用式(V)化合物与式(VI)化合物反应，其中R′和R1的定义同上其中R是C_1-4烷基，且X是卤素或OR*，其中R*是CH₃SO₂-或p-CH₃C₆H₄SO₂-，然后除去N-3保护基，水解掉R′和R酯基，并且任选地形成可药用盐。

式(I)化合物的酸加成盐是通过本领域已知方法用适当的无机酸或有机酸形成的。合适的酸的代表性实例是马来酸、富马酸、乙酸、琥珀酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或甲磺酸。式(I)化合物的可药用酸加成盐优选其甲磺酸加成盐。

式(I)化合物的碱加成盐是通过本领域已知方法用适当的无机碱或有机碱形成的。阳离子盐是通过将母化合物用过量的含有合适阳离子的碱性试剂如氢氧化物、碳酸盐或醇盐处理得到的；或者是用合适的有机胺处理而得到的。阳离子的代表性实例是Li⁺、Na⁺、K⁺、Ca⁺⁺、Mg⁺⁺和NH₄⁺。

如本说明书所使用的那样，C_1-4烷基表示有1-4个碳原子的支链或非支链烷基。C_1-4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。R′代表的C_1-4烷基优选为乙基，R″代表的C_1-4烷基优选为乙基或甲基，R代表的C_1-4烷基优选为乙基或甲基。

下面的反应式I概述了制备依普沙坦的新的合成路线的三个步骤。

                         反应式1