[发明专利]制备依普沙坦的方法

权利要求书

1.制备依普沙坦，即式(I)化合物或其可药用盐的方法，其中包括以下步骤：(i)用碱处理式(II)化合物，

然后与区域选择性氮保护剂丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、乙酰溴、新戊酸氯甲酯或二碳酸二叔丁酯反应；

(ii)在催化剂哌啶或过量丙酸中的哌啶鎓丙酸盐存在下，用式(III)化合物与式(IV)化合物反应，

其中R1是氮保护基团，是由(1)连接所述氮原子与吸电子基团C_1-4烷基酯、酸、羰基、腈、砜或亚砜的亚乙基桥或(2)连接所述氮原子与新戊酸酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基、甲氧基、叔丁氧基或苄氧基的亚甲基桥组成，

其中R′是C_1-4烷基；

(iii)在升高的温度下，用式(V)化合物与式(VI)化合物反应，其中R′和R1的定义同上

其中R是C_1-4烷基，且X是卤素或OR*，其中R*是CH₃SO₂-或p-CH₃C₆H₄SO₂-；然后水解掉R′和R 酯基，除去N-3保护基，并且任选地形成可药用盐。

2.根据权利要求1的制备依普沙坦即式(I)化合物或其可药用盐的方法，其中包括以下步骤：(i)用碱处理式(II)化合物，

然后与丙烯酸的C_1-4烷基酯衍生物反应；

(ii)在催化剂哌啶或过量丙酸中的哌啶鎓丙酸盐存在下，用式(IIIb)化合物与式(IV)化合物反应，其中R″是C_1-4烷基，

其中R′是C_1-4烷基；以及

(iii)在升高的温度下，用式(Vb)化合物与式(VI)化合物反应，其中R′和R″的定义同上

其中R是C_1-4烷基，且X是卤素，

然后水解掉R′和R酯基，除去N-3保护基，并且任选地形成可药用盐。

3.根据权利要求1的制备依普沙坦即式(I)化合物或其可药用盐的方法，其中包括以下步骤：(i)用1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯处理式(II)化合物，然后与丙烯酸甲酯反应；(ii)在哌啶存在下，用式(IIIa)化合物与式(IVa)化合物反应，(iii)在升高的温度下，用式(Va)化合物与式(VIa)化合物反应，然后水解掉酯基，除去N-3保护基，并且任选地形成可药用盐。

4.制备依普沙坦，即式(I)化合物或其可药用盐的方法，

其中包括以下步骤：

(i)在催化剂哌啶或过量丙酸中的哌啶鎓丙酸盐存在下，用式(II)化合物与式(IV)化合物反应，其中R′是C_1-4烷基；(ii)用碱处理式(VII)化合物，

然后与区域选择性氮保护剂丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、乙酰溴、新戊酸氯甲酯或二碳酸二叔丁酯反应；

(iii)在升高的温度下，用式(V)化合物与式(VI)化合物反应，

其中R′的定义同上，R1是氮保护基团，是由(1)连接所述氮原子与吸电子基团C_1-4烷基酯、酸、羰基、腈、砜或亚砜的亚乙基桥或(2)连接所述氮原子与新戊酸酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基、甲氧基、叔丁氧基或苄氧基的亚甲基桥组成，其中R是C_1-4烷基，且X是卤素或OR*，其中R*是CH₃SO₂-或p-CH₃C₆H₄SO₂-；

然后水解掉R′和R酯基，除去N-3保护基，并且任选地形成可药用盐。