[发明专利]一种制备β－内酰胺抗生素的方法

说明书

发明领域和背景

本发明涉及了一种制备β-内酰胺抗生素的方法。

β-内酰胺类抗生素如青霉素类和头孢菌素类抗生素均含有很多化合物，且有它们各自的活性特点。通常，β-内酰胺抗生素含有一个母核，即所谓β-内酰胺母核，该母核以其初级氨基基团通过一个线性酰胺键与所谓的侧链连接。

β-内酰胺母核在半合成青霉素和头孢菌素抗生素的制备过程中是一种非常重要的中间体。这些半合成青霉素类和头孢菌素类的制备路线大多是从发酵产物如青霉素G、青霉素V和头孢菌素C开始，它们可转换成相应的β-内酰胺母核，例如：K.Matsumoto在Bioprocess.Techn.(1993,16:67-88)、J.G.Shewale和H.Sivaraman在生物化学方法(Process Biochemistry,1989,8月：146-154)、T.A.Savidge在工业抗生素的生物技术Biotechnology of Industrial Antibiotics)E.J.Vandamme编)Marcel Dekker(纽约，1984)或J.G.Shewale等在国际生物化学方法(Process Biochemistry International,1990,6月：97-103)中所公开的一种方法。

被用作好几种抗生素前体物质的β-内酰胺母核的实例有：6-氨基青霉烷酸(penicillanic acid)(6-APA)、7-氨基头孢烷酸(cephalosporanic acid)(7-ACA)、3-氯-7-氨基去乙酸基去甲基头孢烷酸(7-ACCA)、7-氨基去乙酰基头孢烷酸(7-ADAC)和7-氨基去乙酸基头孢烷酸(7-ADCA)。

β-内酰胺母核通过偶联一个合适的侧链而转化成预期的抗生素，如除了其它之外的EP0 339 751、JP53005185和CH 640 240中所述。通过侧链和β-内酰胺母核的不同组合，可以获得许多不同的青霉素类和头孢菌素类抗生素，它们均有其各自的活性特点。

例如，D-(-)-苯基甘氨酸或其合适的衍生物(如：一种酰胺或酯)可以被结合到7-ACA、7-ACCA、7-ADCA和6-APA的任何一种上而分别形成头孢菌素Ⅲ、头孢克罗、头孢氨苄或氨苄西林。其它经常可用作侧链的例子有：D-(-)-4-羟基苯基甘氨酸、2-氰基乙酸和2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨基乙酸。

已知酶促制备β-内酰胺抗生素的方法均涉及β-内酰胺母核的制备及随之将其偶连到一种合适的侧链上。可参考的酶促合成方法有：T.A.Savidge，工业抗生素生物技术(E.J.Vandamme编)Marcel Dekker，纽约1984；J.G.Shewale等人，国际生物化学方法，1990 6月：97-103；E.J.Vandamme，应用微生物学进展(Advances in AppliedMicrobiology),21,(1977),89-123和E.J.Vandamme,EnzymeMicrob.Technol.,5,(1983):403-416。另外，在EP0 532 341、EP0 540 210、WO93/08287、WO95/04148和WO95/04149中也公开一些新的路线，这些路线报道了7-ADCA和7-ACA的直接发酵生产。

这些方法的一个缺点是侧链的偶连反应起始于β-内酰胺母核，而该母核必须在偶连反应之前就被分离。在分离β-内酰胺母核时通常应用结晶的方法进行，这可损失高达10％的理论产量。由于β-内酰胺母核的两性特点，它易溶于任意pH值的水溶性体系中，因而所产的β-内酰胺母核有大部分损失在结晶母液中。

本发明克服了上述缺点，即引入侧链的反应中起始于一种不同的物质而非β-内酰胺母核。

                      发明概述

本发明的一个目标是提供一种制备β-内酰胺抗生素的方法，其中引入侧链的反应中起始于一种不同的物质而非β-内酰胺母核。

本发明的另一个目标是提供一种制备β-内酰胺抗生素的方法，该方法可以很方便地与已知起始于一些发酵产物如青霉素G或头孢菌素C的酶促方法组合起来。

本发明的另一个目标是提供一种制备β-内酰胺抗生素的方法，该方法是一种清洁、有效、经济易行的方法，换句话说，该方法不导致废水问题或涉及昂贵的化学物质。