[发明专利]含有四氢一制胰脂菌素的组合物

说明书

四氢一制胰脂菌素(“THL”)是一种胰脂肪酶抑制剂，并且已知其通用名称为orlistat。美国专利No.4,598,089公开了THL用作药物，特别是用作抗肥胖药剂，以及含有THL作为活性剂的药物组合物。

由于其大约44℃的低熔点，特别是当在湿空气或者高于35℃的干空气中贮存时，THL即发生水解降解和热降解。此外，象美国专利No.4,598,089中描述的常规剂量形式，例如，片剂或硬明胶胶囊，不容易从粉末混合物配制或者通过常规湿造粒方法制备，因为在压片或制胶囊过程中出现粘连和粘结现象。因此，存在对于含有THL的产物和在生产和贮存期间对湿和热稳定的剂量形式的需要。

一方面，本发明涉及含有作为活性成分的THL、稳定剂、药学可接受赋形剂的产物，特征在于，其是直径范围为大约0.25mm至大约2mm的微粒形式。

这样的微粒一般是颗粒或小丸形式。优选的小丸形式需要存在微晶纤维素。优选的是，小丸的直径范围是大约0.5mm至大约1.5mm。

惊奇地发现，含有THL的微粒不发生粘结和粘连现象，并且显示出优越的THL稳定性。

现在通过其优选实施方案描述本发明。给出这些实施方案是为了有助于理解本发明而不是以此为限。

本发明提供用于制备药物组合物例如单位剂量形式的微粒，例如颗粒和小丸。应用小丸形式的微粒是优选的。

令人惊奇地发现含有THL的微粒(也称为多单位)使在压片或制胶囊过程中所遇到的粘结和粘连现象降低到最小程度。一方面，本发明涉及含有许多直径范围为0.25-2mm的小丸的单位剂量形式，其中每一个微粒含有四氢一制胰脂菌素、稳定剂和至少一种药学可接受赋形剂。当微粒是小丸形式时，关键是使用微晶纤维素。

术语“稳定剂”是指水分摄入速度大于对于THL的水分摄入速度的试剂。这样的稳定剂的作用是阻止THL的水解降解。优选的是，该稳定剂在百分之五十(50％)相对湿度时具有大于百分之五(5％)的含湿量。阅读本说明书后对于具有上述质量的稳定剂的选择在本领域技术人员的技术范围内。这样的稳定剂的例子包括但不限于羟基丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮和乳糖。

优选的是，微粒平均直径范围是0.5-1.5mm。本说明书自始至终直径是指平均直径。尽管优选所有微粒是在所述范围内，但是存在非常少的或痕量的过大或过小的微粒是可以接受的。

本发明又一个目的是如上所述含有THL与稳定剂的特定组合，和赋形剂的产物，特别是含有聚乙烯吡咯烷酮和/或乳糖为稳定剂的产物。

优选的是，该产物含有或者(a)乳糖，和至少该产物重量的3％是聚乙烯吡咯烷酮，或者(b)至少该产物重量的5％是聚乙烯吡咯烷酮。

优选的组合物一般含有大约20％至大约75％重量的THL,和大约3％至大约60％重量的稳定剂。优选的小丸另外含有大约10％至大约60％重量的微晶纤维素。更优选的是，这样的小丸含有大约25％至大约75％重量的THL；大约20％至大约60％重量的微晶纤维素；大约1％至大约10％重量的羟基乙酸淀粉钠；大约1％至大约8％重量的十二烷基硫酸钠；大约1％至大约10％重量的聚乙烯吡咯烷酮；和大约0％至大约1％重量的滑石。

最优选的是，这样的小丸含有大约50％重量的THL；大约39％重量的微晶纤维素；大约3％重量的羟基乙酸淀粉钠；大约3％重量的十二烷基硫酸钠；大约5％重量的聚乙烯吡咯烷酮；和大约0.1％重量的滑石。

这样的产物是化学稳定的，并且能在快速运转的制胶囊机器中填充而不存在粘结和粘连现象。

除优选的稳定剂，聚乙烯吡咯烷酮和/或乳糖外，本发明产物(微粒)含有其它赋形剂，例如稀释剂，例如蔗糖或优选微晶纤维素(本发明小丸所必须用的)；粘合剂，例如淀粉糊；表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠或二辛基磺基琥珀酸钠；和/或崩解剂，例如羟基乙酸淀粉钠。小丸还可以含有玉米淀粉作为稀释剂和崩解剂，和三酸甘油酯。

小丸优选通过挤压湿物质之后球化来制备。也可以通过在流化床设备中的旋转底板上粒化，通过在斜式盘设备上，或者在高剪切混合器中团聚粒化来制备。