[发明专利]新颖的抗变态反应抗炎组合物

说明书

本发明涉及一种新颖的含有非甾体类抗炎磺酰苯胺及其盐与第二代抗组胺剂(H₁阻断剂)的抗白细胞三烯、抗组胺、抗变态反应和抗炎组合物。

具体来说，本发明涉及尼美舒利(Nimesulide)和西替利嗪(Cetrizine)以药学上可接受的方式结合在一种适当的药学上可接受的基质和赋形剂中的新颖组合物。

更具体来说，本发明涉及一种用于变态反应性疾病的组合物，即鼻炎、支气管炎、哮喘、荨麻疹及诸如此类。

在变态反应过程中所产生的临床症状是初期特异性免疫应答和后期炎性反应的结果。吸入的变态反应原(例如花粉、粉尘)参与初期刺激高亲合性免疫球蛋白(IgE)受体，例如肥大细胞和嗜碱细胞，这些细胞又依次释放组胺和细胞活素。该初期持续大约30分钟。从肥大细胞和嗜碱细胞释放的细胞活素然后参与后期补充鼻腔和上呼吸道的炎性细胞(Serafin，WE，Goodman and Gillmans“治疗的药理学基础”Hardmen，Ja；Limbird，L，E编，McGraw-Hill，纽约，1996，659-682)。嗜曙红细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞和血小板的流入开始了粘性炎性周期。该后期持续8-48小时，增强了最初的免疫应答，后者依次又引发更多炎性细胞的释放(Townley RG and Okada，C，《变态反应纪事》68，1991，190-196)。

季节性变态反应性鼻炎(枯草热)是由沉积在鼻粘膜上的变态反应原导致直接的超敏反应而引起的。如果变态反应原(例如粉尘)被带入易感者的下气道(也就是小支气管)，其结果是气道的支气管收缩(也就是哮喘)。变态反应原诱导的白细胞三烯的释放是哮喘的病理学关键，白细胞三烯是激活的气道细胞中花生四烯酸的5-脂肪氧化酶的代谢产物。白细胞三烯是由肥大细胞、嗜曙红细胞、嗜中性粒细胞和肺泡巨噬细胞产生的。特异性白细胞三烯受体拮抗剂或5-脂肪氧化酶气道抑制剂的使用提高了哮喘患者的气流，减轻了症状(Henderson WR，Jr.，《变态反应纪事》72，1994，272-277)。哮喘和有关变态反应性病症的免疫学观念正在发生革命性的变化。目前有人提出所有的哮喘都具有变态反应基础，所有的慢性变态反应性病症具有基础的进行性炎症，这一点从来没有得到彻底解决。在1997年六月1-5日于希腊召开的欧洲变态反应与临床免疫学会年会上，强调了最低持续性炎症(MPI)的临床含义。即使在变态反应患者的无症状阶段，也证实有微量的炎性细胞和上皮细胞上的ICAM-1受体的存在。因此变态反应性病症的正确的治疗方法应当是针对变态反应性炎症的，而不仅仅是症状。在该次年会上，也强调了变态反应性病症的重新定义。综合鼻炎和哮喘的炎症机理，代表了变态反应性病症发病机理的共同的统一的概念。变态反应性鼻炎和支气管哮喘经常同时存在。多达40％的鼻炎患者伴发哮喘，多达80％的哮喘患者也有鼻炎。鼻炎发展为哮喘有三倍的风险，这是因为经常在气道中被释放的炎性递质可引起气道上皮发生改变，使变态反应人体倾向于哮喘发作(Wenzel，S.E，《变态反应纪事》72，1994，261-271)。于是有人建议，治疗鼻腔与气道的炎症也许是控制哮喘的关键。结论是除了哮喘急症需要治疗以外，防止和预防呼吸变态反应的治疗策略是应该加以探讨的。

因此，尽管抗组胺剂(第二代H1-阻断剂)是变态反应性疾病的治疗中使用最广泛的药剂(Gong，H，Tashkin，D.P，Dauphinee，B等《变态反应与临床免疫学杂志》85，1990，632-641)，NSAIDS作为抗炎药，也被证明是非常有用的。时至今日，由于阿司匹林不耐受的患者体内假性变态反应的沉淀作用，象阿司匹林之类的NSAIDS、其类似物、甚至是没有联系的化学部分尚不能用在变态反应性病症中。如果不考虑它们的抗炎作用，几乎所有的NSAIDS增强了IgE传递的肥大细胞与嗜碱细胞释放组胺的作用，引发了这些患者的血管舒缩性鼻炎、荨麻疹和支气管哮喘(Bianco，S，Robuschi，M，Petrigni，G等《药物》46，1993，115-120)。