[发明专利]制备亚硝基脲化合物的方法

说明书

本发明涉及制备亚硝基脲衍生物，尤其1,3-双(2-氯代乙基)-1-亚硝基脲的方法。

亚硝基脲衍生物以其抗肿瘤活性而著称，自1972年以来，1,3-双(2-氯代乙基)-1-亚硝基脲(BCNU)被National Cancer Institute指定用于抗脑肿瘤、结肠癌、Hodglkins氏病、肺癌和多发性骨髓瘤。因此，引起了对改进的制备过程的极大的兴趣。

以前公开的制备亚硝基脲衍生物的方法包括用脲衍生物、亚硝基化剂和酸水溶液的均匀的混合物使相应的脲衍生物亚硝化。已使用过各种亚硝基化剂，例如三氧化二氮(US 4028410)、四氧化二氮(FR2589860)和与乙酸水溶液混合的亚硝酸钠(US 4128639)。

使用这些现有技术的方法制备亚硝基脲衍生物所得的经验显示它们通常产率相对较低。此外，物质的分离通常需要另外的纯化步骤以获得可接受的产物。

本发明者设计了一个改进的方法，该方法可以以重现性良好的产率产生基本纯的产物。因此，本发明提供制备亚硝基脲衍生物的方法，所述方法包括使非亚硝化的脲衍生物在含有酸水溶液和不可混溶的有机溶剂的两相溶剂体系中与金属亚硝酸盐反应。

更具体地讲，使脲衍生物亚硝化形成亚硝基脲衍生物的方法包括下列步骤：

(ⅰ)将脲衍生物溶解于酸水溶液中；

(ⅱ)将步骤(ⅰ)产生的溶液加至不可混溶的有机溶剂中形成两相反应混合物；

(ⅲ)将金属亚硝酸盐溶液加至该两相混合物中，如果需要，从有机相中分离由此制备的亚硝基脲衍生物。

例如并优选所述分离步骤如下进行：

(ⅳ)弃去酸水溶液层，洗涤并干燥有机层。

金属亚硝酸盐适合为碱金属或碱土金属亚硝酸盐，例如亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸锂，优选亚硝酸钠。酸水溶液适合为无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和高氯酸，优选硫酸，更优选38％的硫酸。

不可混溶的有机溶剂为这样一种溶剂，非亚硝化的脲衍生物在其中基本不溶解，但亚硝化的衍生物是基本可溶的。适当的有机溶剂的实例为烷烃、环烷烃、醇、酮、醛、酯、芳香烃、卤代烃和有机酸。优选的溶剂为卤代烃，特别是氯代烷烃例如二氯甲烷。

亚硝化过程适合在非极端温度例如0-50℃，适合在5-25℃，优选在室温或环境温度以下，更优选在5-15℃下进行。

所述方法适合用于制备式(Ⅰ)的亚硝基脲衍生物：其中R¹和R²为相同或不同，并各自选自具有1至10个碳原子的取代或未取代的烃链。所述烃链适合含有1至6个碳原子，优选2至3个碳原子，最优选2个碳原子。优选所述烃链为任选取代的烷基链。当存在时，一个或多个取代基可以相同或不同，并适合选自烃基、卤素、酯、酰胺、羧酸、醚、硫醚和醇的基团。优选所述取代基选自卤素，更优选为氯。

所述方法优选用于制备1,3-双(2-氯代乙基)-1-亚硝基脲(BCNU)。

本发明进一步提供对制备亚硝基脲衍生物的方法的改进，所述方法包括使相应的非亚硝化的脲衍生物与碱金属亚硝酸盐和酸水溶液反应，所述改进包括加入不可混溶的有机溶剂，因此形成两相反应混合物，从有机相中能够以提高的产率和提高的纯度分离亚硝基脲衍生物。

然后，优选将从根据本发明(步骤(ⅳ))制备的产物溶液中产生的亚硝基脲在适当的有机溶剂或溶剂混合物中重结晶。更优选所述结晶步骤利用溶剂/反溶剂(anti-solvent)体系并克服由于亚硝基脲衍生物的异常的溶解性产生的问题。结晶过程适合通过冷却足够体积的适当的烃反溶剂而进行。通过将干燥的产物溶液计量加至冷却的反溶剂中使亚硝基脲沉淀。用作反溶剂的适当的烃包括C_1-8烷烃，优选正庚烷。

现将本发明通过实施例(不限制本发明)的方式描述。

为进行比较，由生产商处获得BCNU(亚硝基脲氮芥)的真实样品。为进行鉴定，获得真实样品和下述每个实施例样品的¹H NMR光谱。选用氘化氯仿作分析溶剂。将四甲基硅烷用作内标以确定每个信号的化学位移。而且，根据积分获得峰面积以鉴定所述物质的化学结构。

真实样品显示下列重要的信号：三重峰，在3.505ppm(2)，多重峰，在3.745ppm(2)，多重峰，在3.859ppm(2)和三重峰，在4.181ppm(2)。此外，光谱在7.26ppm显示宽峰，为亚硝基脲氮芥的胺的质子产生。

对照实施例1