[发明专利]磺酰氨基羧酸

说明书

本发明是关于新的磺酰氨基羧酸，其制备方法和作为药物的用途。

专利申请EP 0606046，WO95／35276和WO96／27583描述了芳基磺酰氨基异羟肟酸和其作为基质金属蛋白酶抑制剂的作用。特定的芳磺酰氨基羧酸用作制备凝血酶抑制剂(EP0468231)和醛糖还原酶抑制剂的中间体(EP0305947)。专利申请EP0757037也描述了磺酰氨基羧酸衍生物作为金属蛋白酶抑制剂的作用。

此外，已证实芳基磺酰基可用作α-氨基羧酸氨基官能团的有效的保护基(R．Roemmele，H．Rapoport，有机化学杂志(J．Org．Chem．)53(1988)，2367-2371)。

在寻找治疗结缔组织疾病的有效化合物的努力中，已经发现根据本发明的磺酰氨基羧酸是基质金属蛋白酶的强抑制剂。其特殊的价值是抑制Stromelysin(基质金属蛋白酶3)和嗜中性白细胞胶原酶(MMP-8)，因为这两种酶都关键性地参与了作为软骨组织的重要组分的蛋白聚糖的降解(A．J．Fosang et al．临床研究杂志(J．Clin．Invest．)98(1996)，2292-2299)。

因此，本发明是关于式Ⅰ的化合物和／或其立体异构体和／或其生理上可容许的盐式中：

R¹是1．苯基，

    2．被下列基团一或二取代的苯基：

      2．1．直链，支链或环状的(C₁-C₆)烷基，

      2．2．羟基，

      2．3．(C₁-C₆)烷基-C(O)-O-，

      2．4．(C₁-C₆)烷基-O-，

      2．5．(C₁-C₆)烷基-O-(C₁-C₄)烷基-O-，

      2．6．卤素，

      2．7．-CF₃，

      2．8．-CN，

      2．9．-NO₂，

      2．10．HO-C(O)-，

      2．11．(C₁-C₆)烷基-O-C(O)-，

      2．12．亚甲基二氧代(methylenedioxo)，

      2．13．R⁴-(R⁵)N-C(O)-，

      2．14．R⁴-(R⁵)N-，或

    3．选自3．1-3．15的杂芳基，其未取代或被2．1-2．14描述的基团取代：

      3．1．吡咯，

      3．2．吡唑，

      3．3．咪唑，

      3．4．三唑，

      3．5．噻吩，

      3．6．噻唑，

      3．7．噁唑，

      3．8．异噁唑，

      3．9．吡啶，

      3．10．嘧啶，

      3．11．吲哚，

      3．12．苯并噻吩，

      3．13．苯并咪唑，

      3．14．苯并噁唑，或

      3．15．苯并噻唑，

R²，R⁴和R⁵相同或不同，是

1．氢原子，

2．(C₁-C₆)烷基，

3．HO-C(O)-(C₁-C₆)烷基，

4．苯基-(CH₂)_n-，其中苯基未取代或被2．1-2．14描述的基团一或二取代，或被-NH-C(O)-(C₁-C₃)烷基取代，n是整数0，1或2，或

5．吡啶甲基，或