[发明专利]肿瘤靶向造影剂

说明书

本发明涉及影像学诊断用药物，尤其是关于一种肿瘤靶向造影剂，用于电子计算机断层摄影(CT)和磁共振成像(MRI)增强扫描对肿瘤的诊断。

造影剂是指在X线造影检查中，向体内特定部位引入某种高密度或低密度物质，从而产生密度上的差异，使有关结构或器官显影，这类物质称为造影剂。临床实践中，当对体内某一结构或器官内的异常病灶进行电子计算机断层摄影或磁共振成像扫描检查时，为了增加异常病灶的密度，提高CT和MRI扫描对病灶组织的分辨率，须从静脉内注射造影剂进行增强扫描，例如目前临床上CT增强扫描用泛影葡胺或欧乃派克，MRI增强扫描用二乙三胺五乙酸钆葡甲胺。然而，由于这些常用的静脉造影剂缺乏与肿瘤组织的亲和性，CT和MRI增强扫描虽能通过丰富的肿瘤血供增加肿瘤病灶的密度，但程度有限，而且对肿瘤病灶也缺乏特异性。因此，CT和MRI扫描在肿瘤诊断方面仍缺乏非常可靠的参数指标。此外，籍亲肿瘤物质采用放射性核素显像诊断肿瘤，但具有同位素污染和显像分辨率较低的缺点，且大多数医院无这种特殊的显像设备。

为此，本发明目的是提供一种肿瘤靶向造影剂，它是具有肿瘤组织导向功能的静脉造影剂，用于CT和MRI增强扫描，提高CT和MRI扫描对肿瘤病灶的分辨率。

本发明是一种肿瘤靶向造影剂，它是由CT或MRI增强扫描用静脉造影剂与亲肿瘤物质通过化学交联法联接成二元交联物，或是由CT或MRI增强扫描用静脉造影剂、亲肿瘤物质与人血清白蛋白通过化学交联法联接成三元交联物，即为具有肿瘤导向特性的造影剂。该造影剂在静脉注射后相当短的时间内，能与肿瘤组织特异性结合，结果在CT和MRI扫描时显著提高肿瘤组织病灶内的密度，增强CT和MRI扫描对肿瘤诊断的特异性和敏感性。本发明采用如下亲肿瘤物质：1．磺胺嘧啶化合物

磺胺嘧啶在肿瘤组织病灶的选择性聚集现象在50年代由Stevens首先报道(Stevens CD,Quinlin PM,Meinken MA,et al.Science 112:561；1950)。在60年代Calvert等进一步证实磺胺类药物的亲肿瘤特性(Calvert N,Conors TA,RossWCJ,et al.Eur J Cancer 4:627；1968)。由于磺胺分子量小，在造影剂中溶解度高，且对多种肿瘤组织有亲和性，因此是制备肿瘤靶向造影剂的理想导向载体。2．四环素化合物

本发明应用化学交联法在四环素上标记放射性核素^[1]In用于荷人肺癌裸鼠模型的同位素显像，2小时后γ照相结果表明肿瘤部位呈现明显的放射性聚集，证实了四环素也具有亲肿瘤特性。本发明还在多种肿瘤模型上进一步证实四环素的这一亲肿瘤特性。四环素对肿瘤组织的导向性聚集现象国内外至今尚无报道。3．抗肿瘤膜蛋白或生长因子受体类单克隆抗体

国内外大量研究证实抗肿瘤膜蛋白单克隆抗体和生长因子受体类单克隆抗体可作为肿瘤导向治疗的载体，例如抗肺癌、肝癌、乳腺癌、胶质瘤、卵巢癌、鳞状上皮癌等膜蛋白单克隆抗体和抗表皮生长因子受体、抗肿瘤生长因子受体单克隆抗体(Mehren MV and Weiner LM,Current Opinion in Oncology 8:493-498,1996)。迄今为止国内外已有多种类型的单克隆抗体(包括鼠源性单抗)批准上市或进入临床试验。尤其是肿瘤生长因子受体在多种肿瘤细胞高度表达，其单克隆抗体可用于多种肿瘤的导向治疗。CT或MRI增强扫描用造影剂临床上有很多种，本发明应用下列造影剂：(1)泛影葡胺(由泛影酸和葡甲胺混合而成，CT增强扫描用)(2)欧乃派克(CT增强扫描用)(3)优维显(CT增强扫描用)(4)碘异肽醇(CT增强扫描用)(5)二乙三胺五乙酸钆葡甲胺(MRI增强扫描用)本发明肿瘤靶向造影剂的制备方法1．由CT或MRI增强扫描用静脉造影剂与亲肿瘤物质通过化学交联法联接而成静脉造影剂-亲肿瘤物质二元交联物。下面以泛影酸与磺胺嘧啶反应为例，制备泛影酸-磺胺嘧啶二元交联物。

基于泛影酸(Acidum Diatrizoicum,AD,FW=649.95)和磺胺嘧啶(Sulfadiazinum,SD,FW=250.28)的分子结构特点(其分子结构如下图所示)，通过酰胺化反应制备。方法A：参考文献(Hurwitz E.et al,Cancer Res.,35:1175,1975；Carrsson J.et al,Biochem.J.173:723,1978)采用二环己基碳二亚胺(DCC)脱水法