[发明专利]多肽过渡金属盐以及增强多肽抗HIV活性的方法

说明书

技术领域

本发明涉及脂多糖类，特别是对内毒素具有较强的亲和性的多肽的过渡金属盐，更具体的说，本发明涉及通过将该多肽制成过渡金属盐稳定的高度的显示出多肽所具有的抗病毒效果(例如抗HIV效果)的活性增强法以及以该多肽的过渡金属盐为活性成分用于抑制病毒特别是HIV的活动的制药学组合物和制剂学组合物。

背景技术

如下述文献所述，汇报了以前从鲎分离对内毒素具有亲和性、抗菌性的2族多肽。

参见例如Shigenaga等，J.Biol.Chem.,265:21350～21354(1990)；Kawano等，J.Biol.Chem.,265:15365～15367(1990)；Muta等，J.Biochem.,108:261～266(1990)；特开平2-167230号公报；特开平2-152987号公报；特开平2-53799号公报；USP5068314(公告特许公报平2-500194)；Miyata等，J.Biochem.,106:663～668(1989)；Akaji等，Chem.Pharm.Bull.37:2661～2664(1989)；Tokunaga和Iwanaga,代谢，26:429～439(1989)；Shieh等，FEBSLett.,252:121～124(1989)；Nakamura等，J.Biol.Chem.,263:16709～16713(1989)。

一族(タキプレシン族)从日本产鲎Tachypleus属分离出来鉴定为TachypleusⅠ、Ⅱ和Ⅲ。另一族(ポリフェムシン族)从美国产鲎Limulus polyphemus分离出来鉴定为polyphemusⅠ和Ⅱ。

另外发现Tachypleus、polyphemus两族都在低浓度下抑制革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的任何一种或白色假丝酵母(Candidaalbicans)类的真菌的发育，形成细菌脂多糖和复合体。〔Shigenaga等，J.Biol.Chem.,265:21350～21354(1990)；Muta等，J.Biochem.,108:216～266(1990)〕。

另外，发现Tachypleus族的多肽对流感病毒、水疱性口内炎病毒〔Murakami等，Chemotherapy,37:327～334(1991)〕或人类免疫缺陷病毒〔Morimoto等，Chemotherapy,37:206～211(1991)〕等病毒中有的种具有抑制作用。

一方面希望开发一种与高度分化的人的生存维持有关，对于人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的后天性免疫缺陷综合症(AIDS)的发病有预防或治疗效果的药剂。

本发明者已经对这些内毒素亲和性多肽的结构变换与抗人类免疫缺陷病毒(抗HIV)活性的关系进行了研究，发现鲎的多肽的共同结构基本不同的一系列具有高的抗HIV活性的多肽群，并公开了以下文献。〔Nakashima等，Antimicrob.Agents Chemother.,36:1249～1255(1992)；Masuda等，Biochem.Biophys.Res.Commun.,189:845～850(1992)；Tamamura等，Chem.Pharm.Bull.,41:978～980(1993)；Tamamura等，Biochim.Biophys.Acta,1163:209～216(1993)；Masuda等，J.Pharmacobio.Dyn.,15:s-90(1992)；USP5571892(PCT国际公开公报WO92/04374号)；USP5449752(日本国特许公开公报特开平5-163298号公报)〕

当初以从鲎得来的多肽的基本结构为模型，由于氨基酸16～18残基构成的多肽显示出抗HIV病毒活性对其必要结构进行了研究，根据其结果本发明者进一步提出了以最小必需结构概念为中心的改进发明〔PCT国际公开公报WO95/10534号〕。