[发明专利]N－(2－苯并噻唑基)－1－哌啶乙胺衍生物,其制备方法及其在治疗中的应用

说明书

本发明涉及通式(I)化合物，

其中

n代表0，1，2或3，

R₁代表氢或卤原子或甲基或甲氧基，

R₂代表氢原子或甲基，及

R₃代表氢原子或一个或两个卤原子。

本发明化合物可以游离碱或其酸加成盐状态存在。

根据本发明，通式(I)化合物可以根据下列流程所示方法制备。

根据流程1，对于其中R₂代表氢原子的化合物的情况，将通式(II)化合物(其中R₁定义如上)与式(III)的氯代乙酰氯在类似《法国化学学会简报》(Bull.Soc.Chim.France)(1962)736-737所述条件，即在质子惰性溶剂中，例如二噁烷，20-100℃温度下反应。

将所得通式(IV)的酰胺与其中n和R₃定义如上的通式(V)的哌啶在质子情性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中，在50-80℃温度下和在无机碱。例如碳酸钾的存在下反应，得到通式(VI)的酰胺。最后用简单或复合还原剂如碱金属氢化物或其它金属氢化物如氢化铝锂，氢化硼，氢化硼/四氢呋喃或氢化硼/二甲硫醚复合物或氢化铝，在芳香烃或醚惰性溶剂如甲苯，二甲苯，乙醚，四氢呋喃或二噁烷中，在30-140℃(取决于溶剂)温度下将其还原为通式(I)的胺(其中R₂＝H)。

流程1

根据流程2，对于其中R₂代表甲基的化合物的情况，将通式(II)化合物(其中R₁定义如上)首先与乙酸酐和甲酸的混合物在类似《四面体通讯》(TetrahedronLetters)(1982)23(33)3313-3318和《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1966)9830-832所述条件，即在惰性溶剂中，例如四氢呋喃，20-40℃温度下反应，然后将得到的N-甲酰基中间体按上述对通式(VI)化合物的还原方法进行还原，得到通式(VII)N-甲基-2-苯并噻唑胺。

或者，将其中n和R₃定义如上的通式(V)的哌啶与1-溴-2-氯乙烷在该类反应的标准条件下，即在极性溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺，在无机碱存在下，例如碳酸钾，在50-80℃温度下反应。

最后将所得通式(IX)的氯代衍生物与通式(VII)的N-甲基-2-苯并噻唑胺在极性溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺，在无机碱存在下，例如碳酸钾，在80-100℃温度下反应，得到通式(I)化合物(其中R₂＝CH₃)。

流程2

起始化合物通式(II)化合物可以在市场上得到。

起始化合物通式(V)化合物可以在市场上得到或者按专利申请EP-0109317和EP-0524846所述制备。

下列实施例详细说明本发明少数几个化合物的制备。元素分析和IR及NMR光谱确认所得化合物的结构。

在标题后面括号中所示化合物的编号对应后面表中化合物的编号。

实施例1(化合物1)

N-(2-苯并噻唑基)-4-苯基-1-哌啶乙胺

1.1.N-(2-苯并噻唑基)-2-氯乙酰胺盐酸盐

将15g(0.1mol)2-苯并噻唑胺和200ml二噁烷装入1升圆底烧瓶中，搅拌混合物直到溶解完全。加入11.3g(0.1mol)氯代乙酰氯并将混合物在50℃油浴上加热24小时。再加入5.6g(0.05mol)溶解在50ml二噁烷的氯乙酰氯并继续在50℃加热过夜。冷却混合物，过滤分离沉淀。依次用少量二噁烷和石油醚洗涤并在五氧化磷存在下干燥，得到25.49g产物。不用进一步处理即可直接用于下步反应。

1.2.N-(2-苯并噻唑基)-4-苯基-1-哌啶乙酰胺

将2.63g(0.01mol)N-(2-苯并噻唑基)-2-氯乙酰胺盐酸盐，1.61g(0.01mol)4-苯基哌啶，2.76g碳酸钾和80ml N，N-二甲基甲酰胺装入500ml圆底烧瓶中，将该混合物在50℃加热3小时30分钟。冷却混合物，加入160ml水，过滤收集沉淀并干燥，得到3.15g产物。不用进一步处理即可直接用于下步反应。

1.3. N-(2-苯并噻唑基)-4-苯基-1-哌啶乙胺