[发明专利]用于治疗由自由基引发的疾病的螯合剂及其金属螯合物

说明书

本发明涉及螯合剂及其金属螯合物在医学中、特别是在治疗由于体内存在自由基而引发的各种疾病，例如在治疗与局部缺血有关的疾病的过程中的用途。

长期以来人们一直相信寿命短但高度反应性的自由基与各种组织损伤(尤其是在局部缺血组织的再灌注过程中产生的损伤)及辐射引发的损伤有关。人们相信产生许多自由基的一个关键因素是刺激自由基如羟基、过氧化氢和过氧羟基以及通过类脂过氧化作用造成膜损伤的单氧的形成的三价铁离子的有效性。

在西方国家中与局部缺血有关的疾病、特别是冠状动脉疾病占了死亡的大多数。在大多数情况下将充氧的血液重新引入到局部缺血的组织可以导致各种心脏功能不全，包括心率不齐、心肌“stunning”、动脉痉挛和内皮损伤(Kirschner等J.Amer.College of Surgeons 179:103-117页(1994))。此外，可以发生相信具有心脏保护作用的NO的失活(例如参照Vegh等，Br.J.Pharmacol.107:910-911页(1992)和Lefer等Circulation 88:2337-2350页(1993))。

近年的研究表明，再灌注损伤主要是灌注组织的再氧合过程中产生衍生自氧的自由基的结果。特别是不仅在早期再灌注期间导入血液和氧的过程中如此，而且在先前局部缺血组织炎症反应的随后延长期也是如此。

因而人们意识到需要可以治疗或预防由于体内存在自由基而引起的各种疾病的化合物、特别是可以预防再灌注损伤的化合物。

螯合剂及其金属螯合物的医学用途已经充分确立，如用于诊断技术如X-射线、磁共振影像(MRI)、超声波影像或闪烁法。许多螯合剂和金属螯合物已为人们所知或已被描述过。

氨基聚(羧酸或羧酸衍生物)螯合剂及其金属螯合物是众所周知的，并见述于例如EP-A-299795、EP-A-71564、DE-A-3401052、EP-A-203962和EP-A-436579中。

Taliaferro已描述过基于二吡哆基(pyridoxyl)的螯合剂及其具有三价金属的螯合物(Inorg.Chem.23:1183-1192页(1984))。化合物N,N′-二吡哆基乙二胺-N,N′-二乙酸(PLED)已被评价为一种用于制备含有镓或铟的放射药物的螯合剂(参见Green等，Int.J.Nucl.Med.Biol.12(5):381-386页(1985))。

人们也描述了许多PLED衍生物及类似物在MRI对比介质中的用途，特别是螯合剂N,N′-双-(5-磷酸-吡哆醛)-乙二胺-N,N′-二乙酸(DPDP)及其锰(Ⅱ)螯合物，Mn DPDP(参见EP-A-290047和EP-A-292761)。

我们现已发现，某些螯合剂、特别是基于二吡哆基和氨基聚羧酸的螯合剂及其金属螯合物在治疗或预防由于自由基所引发的组织损伤中特别有效，它们可以缓解与局部缺血组织再灌注有关的症状。

本发明一方面提供了下式Ⅰ的化合物或金属螯合物或其盐在生产用于治疗或预防在人体或非人动物体内由于存在自由基所引起的各种疾病的治疗药物的用途，所述式Ⅰ为：在式Ⅰ中：每一个R¹独立地代表氢或-CH₂COR⁵；

R⁵代表羟基、任选羟基化的烷氧基、氨基或烷基酰氨基；

每一个R²独立地代表基团XYR⁶；

X代表一个键或C_1-3亚烷基或任选被基团R⁷取代的氧代亚烷基；

Y代表一个键、氧原子或基团NR⁶；

R⁶为氢原子、基团COOR⁸、烷基、链烯基、环烷基、芳基或任选被选自COOR⁸、CONR⁸₂、NR⁸₂、OR⁸、=NR⁸、=O、OP(O)(OR⁸)R⁷和OSO₃M中的一个或多个基团取代的芳烷基；

R⁷为羟基、任选羟基化的、任选烷氧基化的烷基或氨基烷基；

R⁸为氢原子或任选羟基化的、任选烷氧基化的烷基；

M为氢原子或一相当的生理学上可耐受的阳离子，如碱金属或碱土金属阳离子、铵离子或有机胺阳离子如葡甲胺离子；