[发明专利]使用锰化合物降低抗肿瘤药物心脏毒性的方法

说明书

本发明涉及螯合剂和它们的金属螯合物的用途，涉及部分含锰化合物特别是锰螯合物在医疗中的用途。具体讲本发明涉及此类化合物在抗肿瘤治疗中的用途。

许多抗肿瘤药物由于其不良的副作用严重限制了它们的广泛应用。紫杉醇或红豆杉醇是此类药物之一，它们对于许多恶性组织瘤具有抗肿瘤生成作用，这些瘤包括乳房、结肠、肺和卵巢以及恶性黑色素瘤(melonoma)。然而，在所需的具有抗新肿瘤作用的高剂量时，紫杉醇具有多种不良的副作用，这包括心血管不规律性以及溶血和胃肠毒性。

蒽环类抗生素例如阿霉素(阿霉素)为抗肿瘤药物中最重要的药物之一。然而，它们的临床价值由于它们的心脏毒性(表现为在治疗的病人中14-40％有充血性心力衰竭)受到限制。据认为其毒性的最可能的机制为在心脏产生了氧-衍生的自由基，该自由基可以引起代谢组织例如心肌和肠粘膜的膜损伤和线粒体损伤。

有充分的证据表明在蒽环类治疗中的心脏破坏可以通过同时给予铁螯合剂-右丙亚胺降低(Goodman&Gilman，第9版，1233-1287(1996))。然而，人们发现右丙亚胺和其类似物具有毒性并因此只能在低剂量下使用。

因此，可以理解在抗癌治疗中仍然需要能够作为化学保护剂的化合物。

具体讲，仍然需要能降低抗肿瘤药物的毒性副作用的有效化学保护剂，以使可以给予更高、更有效剂量的抗肿瘤药物。

螯合剂和它们的金属螯合物在医疗中的用途已经得到明确，例如在诊断技术例如X-射线、核磁共振图象(MRI)、超声图象或闪烁法中。人们已知或已经描述了多种螯合剂和金属螯合物。

氨基聚(羧酸或羧酸衍生物)螯合剂和它们的金属螯合物是人们熟知的，并在例如EP-A-299795、EP-A-71564、DE-A-34010525、EP-A-203962和EP-A-436579中由描述。

Taliaferro描述二吡哆醛基(Dipyridoxyl)的螯合剂和它们的三价金属螯合物(Inorg.Chem.23:1183-1192(1984))。人们将化合物N,N’-二吡哆醛乙二胺-N,N’-二乙酸(PLED)作为含有镓和铟的防辐射药物准备的螯合剂(见Green等，Int.J.Nucl.Med.Biol,12(5):381-386(1985))。

人们已经描述了许多PLED衍生物和类似物用在MRI对比介质中，特别是N,N’-双-(吡哆醛-5-磷酸酯)-乙二胺-N,N’-二乙酸(DPDP)和其锰(Ⅱ)螯合物-Mn DPDP(见EP-A-290047和EP-A-292761)。

我们现已发现部分螯合剂，具体讲为二吡哆醛和氨基聚羧酸基的螯合剂以及它们的金属螯合剂对于降低抗肿瘤药物，特别是蒽环类和紫杉醇的毒性特别有效。

我们也发现含有锰的部分化合物对于降低抗肿瘤药物的毒性有效。

本发明的一方面提供生理上可耐受的锰化合物或其盐，优选分子量低于5000、更优选低于1000，如低于800的锰化合物在生产用于降低抗肿瘤药物如蒽环类药物和/或紫杉醇的心脏毒性的治疗药物中的用途。

本发明的另一方面提供通过给予人或非-人动物体药物降低抗肿瘤剂的心脏毒性的方法，所述方法包括给予所述主体抗肿瘤药物并同时、独立或顺序给予生理上可耐受的锰化合物或其盐，优选分子量低于5000、更优选低于1000，如低于800的锰化合物。

所述锰化合物以螯合物存在较方便，优选其K_a为10⁹-10²⁵、较优选为10¹⁰-10²⁴、更优选为10¹¹-10²³，如为10¹²-10²²。特别优选的螯合物为那些K_a值比相应的铁离子(Fe³⁺)螯合物的K_a值至少小10³的螯合物。

本发明的第二个方面提供式Ⅰ化合物或其金属螯合物或其盐用于生产降低抗肿瘤药物例如蒽环类药物和/或紫杉醇的心脏毒性的治疗药物。其中在式Ⅰ中

每个R¹独立代表氢或-CH₂COR⁵；

R⁵代表羟基，任选羟基化的烷氧基、氨基或烷基酰氨基；

每个R²独立代表基团XYR⁶；