[发明专利]甲红霉素的晶形I

说明书

                      技术范围

本发明涉及具有治疗用途的化合物和涉及其制备方法。更确切地说本发明涉及新化合物6-O-甲基红霉素A晶形I、其制备方法、含该化合物的药用组合物及作为治疗药物的使用方法。

                     本发明背景

6-O-甲基红霉素A(甲红霉素)是具有下式的半合成大环内酯类抗生素，

                   6-O-甲基红霉素A对革兰氏阳性菌、部分革兰氏阴性菌、厌氧菌、支原体属和衣原体属表现出良好的抗菌活性。在酸性条件下稳定并口服时有效。甲红霉素用于治疗儿童及成人的上呼吸道感染。

                    图表简述

图1a、1b和1c分别表示6-O-甲基红霉素A晶形I的粉末X-线衍射图谱、红外光谱和示差扫描量热法(DSC)热分析图。

图2a、2b和2c分别表示6-O-甲基红霉素A晶形II的粉末X-线衍射图谱、红外光谱和示差扫描量热法(DSC)热分析图。

                    本发明概述

我们已发现6-O-甲基红霉素A可存在至少两种不同的晶形，为了鉴别原因，表示为“晶形I”和“晶形II”。通过其红外光谱示差扫描量热法热分析图和粉末X-线衍射图样鉴别所述的晶形。晶形I和晶形II晶体具有相同的抗菌活性谱，但未预料晶形I晶体的体内溶解速率为晶形II晶体的体内溶解速率的约3倍。在我们实验室的研究中揭示了当由乙醇、四氢呋喃、乙酸异丙酯和异丙醇或乙醇、四氢呋喃、乙酸异丙酯或异丙醇与其它常用有机溶剂的混合物重结晶时，6-O-甲基红霉素A只形成唯一的晶形I晶体，该晶形在此之前尚未鉴别。

目前市场上的药物是由热力学更稳定的晶形II晶体配制。因此，目前市场上的所有制剂需要将晶形I晶体转化成晶形II。一般可通过在真空下于80℃以上温度加热晶形I晶体来实施。因此，不经高温处理即可制备新的形式的6-O-甲基红霉素A的发现将导致工艺成本的很大节省。另外，晶形I相对于晶形II的易溶特性可增加抗菌素的生物利用度和提供有意义的配制优点。

因此，本发明的主要实施例提供新的结晶抗菌素，表示为6-O-甲基红霉素A晶形I或其药学上可接受的盐。

本发明也提供药用组合物，该组合物包括治疗有效用量的6-O-甲基红霉素A晶形I与药学上可接受的载体组合。

本发明进一步涉及对需要此种治疗的宿主哺乳动物的细菌感染进行治疗的方法，该治疗方法包括对乳哺动物给予治疗有效用量的6-O-甲基红霉素A晶形I。

在另一实施例中，本发明提供制备6-O-甲基红霉素A晶形I的方法，该方法包括

(a)将红霉素A转化成6-O-甲基红霉素A；

(b)用溶剂处理6-O-甲基红霉素A，所述溶剂选自(i)乙醇，(ii)乙酸异丙酯，(iii)异丙醇，(iv)四氢呋喃和(v)下面两类溶剂的混合物，第一类溶剂选自乙醇、乙酸异丙酯、异丙醇和四氢呋喃，第二类溶剂选自5-12个碳原子的烃、3-12个碳原子的酮、3-12个碳原子的羧酸酯、4-10个碳原子的醚、苯、选自1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基和卤素的1个或多个取代基取代的苯以及极性非质子溶剂，

(c)分离从步骤(b)中形成的结晶的6-O-甲基红霉素A；和

(d)在室温和约70℃之间的温度范围内干燥从步骤(c)中分离的6-O-甲基红霉素A以形成6-O-甲基红霉素A晶形I。

                    详细描述