[发明专利]用血管舒张剂治疗肝病和类似指征的方法

说明书

本发明涉及治疗肝病的方法。本发明还涉及适用于治疗肝病的组合物。

地尔硫是主要用于治疗心脏病的组合物的活性成分属名。它具体被称为3-乙酸基-5-(2-(二甲氨基乙基)-2,3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1,5-苯并噻吖庚因(benzothiazepine)-4)5H-酮。该化合物是心脏治疗药物盐酸地尔硫(Cardizem)中的活性成分。盐酸地尔硫在包括心绞痛的缺血性心脏病和高血压的治疗中特别有效。

地尔硫是作为澳大利亚专利426146的主题的苯并噻吖庚因衍生物的-大类物质之一。这类化合物在该说明书中被认为特别适用作抗抑郁剂、安定药和冠状血管舒张药。

地尔硫主要作为钙通道拮抗剂(钙阻滞剂)；人体内包括血管收缩和血管舒张的数个生物过程中涉及钙。钙阻滞剂干扰钙通过细胞膜的转运，于是减少血管平滑肌的收缩并引起动脉舒张。钙阻滞剂的发现是心血管治疗中的较大进展。主要是地尔硫促成该进展。通常，在应用地尔硫进行心血管治疗时，给需要该治疗的患者每天施用该药物剂量为180mg～360mg。

肝脏是位于腹部右上方的大腺。它成穹形的上表面紧贴右膈下表面。它具有两条供血线路，即肝动脉(氧合动脉血)和门静脉(脱氧静脉血，其中携带从胃、小肠和大肠吸收的物质)。它包括数千个微小的小叶(肝小叶)，即肝的功能单元。它的多种功能包括：血液的贮存和过滤，胆汁的分泌，胆红素和体内别处形成的其它物质的排泄，以及许多代谢功能，包括糖至糖原的转化，它将糖原贮存。肝对生命至关重要，因此，肝机能失常就会使患者衰弱甚至危及生命。

现有技术中肝病的治疗包括一些药物的应用。例如，施用胆碱作为食物疗法治疗脂肪酸浸润和早期肝硬变的辅助剂。蛋氨酸具有类似于胆碱的亲脂作用。它也被用作辅助药物用于治疗不能摄取足够食物的患者的肝病，不过有证据表明在严重肝损伤的情况下，大剂量的蛋氨酸可加重毒血症。Litrison是蛋氨酸、胆碱、B复合体维生素和维生素E的组合物。它已被用于治疗肝实质变性变化以及维持肝的功能。Neurogem是高效必需维生素B复合体和维生素C的组合物，它已被用于辅助疗法或保养疗法。最后，Ripason是从健康动物肝中提取的不含蛋白质的全部提取物。它已被用于治疗慢性肝炎、肝硬变、药物性肝损伤以及肝实质病。

然而，在现有技术中肝病的治疗一直很难，应用的药物没有一种特别有效。尤其，这些治疗剂没有一种能逆转相对氧过少或缺氧，缺氧似乎是慢性肝病的病理和进展的作用因素。因此，肝病仍是危及生命的疾病，在某些情况下最终可能需要手术治疗或者甚至需要移植肝脏。

所以，本发明的一个目的是克服或者至少减轻现有技术相关的一个或多个困难或缺点。

于是，在本发明的第一个方面中，提供了治疗肝病和类似指征的方法，该方法包括给需要该治疗的人或动物患者施用低剂量治疗上或预防上有效量的血管舒张剂，该血管舒张剂选择性地增大对肝的氧合血供应。

该血管舒张剂可包括钙阻滞剂，例如噻吖庚因(thiazepine)衍生物，优选是苯并噻吖庚因衍生物，硝苯地平、非洛地平或维拉帕米。可间接应用其它血管舒张药。

该治疗方法可被应用于治疗各种肝病，例如肝硬变、中毒性和药物性肝损伤或者肝实质病及相关疾病如肝炎，包括慢性活动性肝炎。

该治疗方法可以是定向的，因为可应用比治疗心脏病或类似指征时通常施用的剂量少得多的剂量。尤其已发现所需剂量随着受治疗疾病严重性的增大而减小。

尽管我们不想受理论的限制，但认为被称为钙阻滞剂的这类血管舒张剂可有效地治疗肝病，因为它们能选择性地增大肝的氧含量。特别是，据认为钙阻滞剂可有效治疗肝病，因为它们能有效舒张肝动脉。氧含量的增大可缓解肝病的进展，因为肝功能一般随着氧浓度的增大而增强。常见肝病，例如慢性肝炎或肝硬变，其共同病理特征是肝中氧浓度低。

因此，本发明的进一步方面提供了治疗肝病的方法，该方法包括给需要该治疗的人或动物患者施用治疗上或预防上有效量的下式苯并噻吖庚因衍生物：其中R¹是被1～3个低级烷基、低级烷氧基或卤原子取代的或者未取代的苯基，R²是氢原子或低级链烷酰基，R³和R⁴各自是低级烷基且可以相同或不同，X是氢原子或卤原子，Y是2或3个碳原子的亚烷基，或其无毒的酸加合盐。