[发明专利]作为时间生物学药物的苯并呋喃和苯并吡喃

说明书

本发明涉及双环化合物、其制备方法、含有它们的药用组合物及其药物应用。

本发明提供式(Ⅰ)化合物其中可以是相同的或不同的R¹和R²代表H、C_1-6烷基或取代的烷基或C_3-7环烷基或芳基；可以是相同的或不同的R³和R⁴代表氢、卤素、C_1-6烷基或取代的芳基；R⁵是H或C_1-6烷基；n是整数0或1和m是整数1、2、3或4；点线表示存在或不存在一个增加的键；和药学上可接受的其溶剂化物(如水化物)。

可理解的是在上述式(Ⅰ)中取代基R³和R⁴可以连接在双环系统中苯基部分的任何可行的位置上。当n是0时，优选R³和R⁴在苯环的5和/或7位被取代。

例如在此所用的烷基可以是直链或支链烷基。适合的烷基实例包括C_1-4烷基，例如甲基、乙基、正-丙基和异丙基。当任选取代时，取代基是一个或多个氟原子。

卤素取代基可以是氟、氯、溴或碘。

例如在此所用的术语“芳基”指苯基，可由1个或多个(如1-3个)选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基和三氟甲基的原子或基团任选取代。

环烷基可以是桥环烷基如降冰片烷基或非桥环烷基如环丙基。

基团R³和R⁴的实例包括氢、卤素(如氯和/或氟)和C_1-3烷基(如甲基)。

m优选代表2。

n优选代表0。

R₂可以特别代表氢或C_1-3烷基(如甲基)。

R₁可以特别代表氢、C_1-3烷基(即甲基、乙基、正-丙基或异-丙基)或C_3-5环烷基(如环丙基或环丁基)。

本发明一组特别的化合物是式(Ⅰa)化合物，和其药学上可接受的溶剂化物(如水化物)，其中R¹、R³和R⁴如上述定义，尤其是卤素，更优选R³和R⁴是氯和/或氟，尤其是当R¹是甲基或环丙基时。

本发明另一组特别的化合物是式(Ⅰb)化合物其中可以是相同的或不同的R¹和R²代表H、C_1-6烷基或取代的烷基、C_3-7环烷基或芳基；可以是相同的或不同的R³和R⁴代表H、卤素、C_1-6烷基或取代的芳基；n是整数0或1和m是整数1、2、3或4；点线表示存在或不存在一个增加的键；和其药学上可接受的溶剂化物(如水化物)。

本发明的一组更特别化合物是式(Ⅰc)化合物其中可以是相同或不同的R¹和R²代表H、C_1-6烷基或C_3-7环烷基；可以是相同的或不同的R³和R⁴代表H、卤素、C_1-6烷基；R⁵是H或C_1-6烷基；n是整数0或1和m是整数1、2、3或4；点线表示存在或不存在一个增加的键；和其药学上可接受的溶剂化物(如水化物)。

根据本发明特别的化合物包括N-[3-(2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-丙基]乙酰胺，环丙甲酸-[3-(2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-丙基]-酰胺，环丙甲酸-[3-(5-氯-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-丙基]-酰胺，环丙甲酸-[3-(5-氯-7-氟-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-丙基]-酰胺，环丙甲酸-[3-(5-氯-7-氟-苯并呋喃-4-基)-丙基]-酰胺，环丙甲酸-[3-苯并呋喃-4-基)-丙基]-酰胺，环丙甲酸-(3-苯并二氢呋喃-5-基)-丙基]-酰胺，N-[3-(2,3-二氢-5-氟代苯并呋喃-4-基)-丙基]乙酰胺，环丙烷甲酸-[3-(2,3-二氢-5-氟-苯并呋喃-4-基)-丙基]-酰胺。

可理解的是本发明包括上述特别的和优选基团的所有组合。