[发明专利]应用膦酸酯治疗脑功能紊乱和抑郁症

说明书

本发明涉及应用膦酸酯治疗和预防脑功能紊乱和抑郁症和涉及新化合物及其产品。

DE-1078370公开膦酸酯用于控制昆虫。

已知抗蠕虫的敌百虫也适用于治疗Alzheimer氏病(US4950658)。假定作用模型是将敌百虫缓慢转化为有机磷酸酯敌敌畏(dichlorvos)并由此引发长时间的抑制胆碱酯酶。在进一步了解本理论中，提出敌百虫丁酸酯为敌百虫/敌敌畏的适合前体[B.R.Holmstedtand I.Nordgren,in Cholinergic Busis for Alzheimer Therapy(R E.Becker and E.Giacobini,eds),Birkhauser,Boston.155-161,1991]。

现谅奇地发现具有以下通式的膦酸酯及其盐和异构体：其中R代表可达6个碳原子的直链或支链烷基，其可由一个或多个卤原子任选取代，R¹代表氢或具有多至6个碳原子的直链或支链烷基，R²代表氢或直链或支链烷基、烷基羰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基，在每种情况下烷基可有多至6个碳原子，或代表一烷基或二烷基氨基羰基，在每种情况下烷基可有多至4个碳原子，R³代表具有多至6个碳原子的直链或支链烷基和X代表氧或硫，但当R代表三氯甲基，R¹代表氢和R²代表氢或丙基羰基时，X不代表氧，可用于治疗和预防脑功能紊乱和抑郁症，甚至没有任何转化成胆碱酯酶抑制剂的情况发生。

化合物式(Ⅰ)适合于治疗和预防识别(cognitive)和情感疾病和特别是治疗老年和早老性痴呆、Alzheimer氏型痴呆、AIDS有关痴呆，帕金森氏病和何杰金氏病中识别缺乏或梗塞所致的脑功能紊乱、多梗塞性痴呆(MID)、原发性退变性痴呆(PDP)和其它类型的痴呆及治疗抑郁症。

它们也适合于治疗老年脑功能紊乱，器质性脑部综合症(OBC)和年龄有关的记忆损害症(AAMI)。

化合物通式(Ⅰ)非常适合于治疗和预防老年和早老性痴呆和Alzheimer氏型痴呆。

化合物式(Ⅰ)其中R代表可达4个碳原子的直链或支链烷基或三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、1,1-二氯乙基、二氯甲基、氟代甲基、氯代甲基、二氯氟甲基、二氟氯甲基或代表式-CCl₂CH₂Cl,(1,1,2-三氯乙基)的基团，R¹代表氢或具有可达4个碳原子的直链或支链烷基，R²代表氢或代表在烷基中具有多至4个碳原子的直链或支链烷基、烷基羰基、烷氧基羰基或烷磺酰基，或代表一烷基或二烷基氨基羰基，在每种情况下烷基可达3个碳原子，R³代表具有多至3个碳原子的直链或支链烷基和X代表氧或硫，但当R代表三氯甲基，R¹代表氢和R²代表氢或丙基羰基时，不代表氧，和它们的盐和异构体特别适合于治疗和预防识别和情感疾病。

化合物通式(Ⅰ)其中R代表甲基、叔-丁基、1,1-二氯乙基、氯代甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、二氯氟甲基、二氟氯甲基或基团-CCl₂CH₂Cl,(1,1,2-三氯乙基)R¹代表氢或甲基、R²代表氢、甲基、乙基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、叔-丁基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔-丁氧羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基或丙基氨基羰基，R³代表甲基、乙基或丙基，和X代表氧或硫，但当R代表三氯甲基和R¹代表氢或丙基羰基时，X不代表氧，和它们的盐和异构体均为特别优选。

根据本发明的化合物是以像和镜像(旋光对映体)形式或不以像和镜像(非对映体)的立体异构体形式存在。本发明即涉及旋光对映体和非对映体，又涉及其有关混合物。用已知方法可以将外消旋形式和非对映体分离成立体异构体的单一的成分。

本发明也涉及下列化合物：

(1-叔-丁基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，

(1-甲磺酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，

(1-乙磺酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，

(1-甲氧羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，

(1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，